2016 Fiscal Year Annual Research Report
細胞増殖抑制活性を有する新規ペプチド性天然物の合成と生物活性発現機構の解明
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15J05499
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
金田 雅仁 京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | 環状ペプチド / 有機化学 / 構造活性相関研究 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Odoamideのポリケチド部分には1,3-ジオール構造があり、odoamideはその7位の水酸基を介したエステル構造を有する26員環構造からなる。一方、odoamideの類縁化合物として5位の水酸基を介した24員環構造からなる天然物も報告されている。そのため、1,3-ジオール構造におけるエステル交換反応により異なる生物活性を示す類縁体が存在する可能性が考えられる。また、odoamideのMeAlaに相当する部位にD-アミノ酸を含む類縁天然物も報告されている。これらのことから私は、24員環構造からなる異性体や、構成アミノ酸が異なる誘導体を合成し、odoamideの生物活性に寄与する因子の精査を行った。
構成アミノ酸の異なる各誘導体について、Fmoc固相合成法を利用することで効率よく合成し、細胞増殖抑制活性を評価した。その結果、24員環型異性体は天然物と同等の細胞毒性を示した。また、HPLC分析により、天然物と24員環型の異性体の間には分子内エステル交換反応による平衡があることが示唆された。構成アミノ酸の立体化学を変換した誘導体では、MeAlaをD-MeAlaに変換した誘導体では活性が維持したのに対し、その他の誘導体では活性の低下が認められた。このことから、環のコンフォメーションの大きな変化は活性に著しい影響を与えることが示唆された。
以上の結果より、天然物として存在するペプチド骨格が活性発現に有利なコンフォメーションをとることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究代表者はodoamide誘導体の生物活性を詳細に評価するべく構造活性相関研究に取り組んだ。種々のodoamide誘導体を合成してその生物活性評価を行い、生物活性に寄与する部分構造を明らかにするとともに、天然物と同程度の活性を有する新規誘導体を見出した。また、天然物と分子内転位反応を介した平衡関係にある異性体の存在も明らかにした。以上のことから、当初の研究計画の通り順調に研究が進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
提唱構造の誤りが指摘されているペプチド性天然物の合成研究に取り組む。本天然物はその特徴的な構造と生物活性の相関に興味が持たれる。そこで、まず絶対立体配置を決定するために、複数の立体異性体を効率よく合成可能な経路を確立する。その後、天然物との各種化合物データを比較することで絶対立体配置を決定する予定である。
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