2015 Fiscal Year Annual Research Report
Ｎ－メトキシ基を反応性制御素子として用いたアルカロイドの実践的合成法の開発と応用
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15J05926
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
寄立 麻琴 慶應義塾大学, 理工学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | 官能基選択性 / アミド基 / ラクタム / ステモナアルカロイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、創薬化学を中心に、合成による供給が望まれる分子の構造は急激に複雑化している。多くの官能基を有する複雑な分子において、目的の官能基のみを選択的に変換することは容易ではなく、これを解決するために保護基が用いられてきた。しかし保護基を利用する場合、保護・脱保護による総収率の低下、及び廃棄物の増加による環境への負荷が問題となる。従って、複数の官能基が共存する中で目的の官能基のみを変換する「官能基許容性の高い反応」の開発が求められている。そこで私は、安定な官能基として知られるアミド基選択的な変換反応を鍵とした、ステモナアルカロイド類の統一的合成研究に取り組んだ。
ステモナ類の中で最も基本的な骨格を有するステモアミドは、γ-ラクトン（環状エステル）およびγ-ラクタム（環状アミド）を1つずつ有する三環性アルカロイドである。その類縁体として、ステモアミドのγ-ラクトンやγ-ラクタムからさらにγ-ラクトンが伸長した、ステモニン、サキソラムアミド、ステモコチニンなどが知られている。これらの天然物を合成するには、ステモアミドのラクトンとラクタムを自在に区別し、官能基選択的に変換できればよい。ラクトンはラクタムよりも求電子性が高いため、試薬の等量制御、及び温度制御などで選択的に変換できることが知られている。一方ラクタムはこれまで用いられてきた反応では選択的な変換を実現できず、新たな手法の開発が求められてきた。私は、イリジウム触媒を用いたアミド基の温和なヒドロシリル化反応に着目し、ステモアミドのγ-ラクタムを選択的に変換することに成功した。これによりステモアミドからわずか2工程、購入可能な原料より総工程数10工程でステモニンの全合成を達成した。またステモニンは過去に1例の合成例（23工程）が報告されているが、私はこれに比べて半分以下の工程数で合成できている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
27年度の研究計画では次の3点を大きな課題とした。（1）共通中間体であるステモアミドの効率的合成法の確立、（2）ステモアミドに対する官能基選択的な求核付加反応の確立、（3）反応経路の不斉化。本年度はこれらいずれの項目も概ね達成できたと考えている。しかし、（1）、（2）においては、いくつかの工程において収率及び立体選択性の改善が必要であり、28年度も継続して調査する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
標的化合物であるステモニン及びサキソラムアミドの全合成を達成したが、いずれも鍵工程における立体選択性に改善の余地があるため、これを改善する。また、共通中間体であるステモアミドの合成における低収率箇所の改善を行う。課題の残る工程は現在高々3工程であり、本年度に反応条件の確立及び論文の執筆に取り組む予定である。
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