2017 Fiscal Year Annual Research Report
第３世代の閉塞性肺疾患モデルを用いた新規創薬ターゲットの探索及びその評価
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15J09420
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
亀井 竣輔 熊本大学, 生命科学研究部, 特別研究員(DC1)
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2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | 閉塞性肺疾患 / 亜鉛 / スプライシング / lncRNA / 粘液 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
採用者は，本分野が確立した閉塞性肺疾患モデルマウスから見出した，亜鉛トランスポーターZIP2のスプライシング異常と亜鉛輸送異常に関しての解析を行うと同時に，トランスクリプトーム解析から見出した非コード長鎖RNA（lncRNA）に関する検討を行った．
① 閉塞性肺疾患の気道上皮ではZIP2に加えて，ZIP4 / ZIP8 / ZIP10 / ZIP14などの亜鉛トランスポーターが，ZIP2と協調することで細胞内亜鉛量減少にはたらき，これが閉塞性肺疾患の主徴である粘液過剰産生に影響することを明らかにした．また，ZIP2スプライシングバリアント，ΔC-ZIP2タンパク質がZIP2の機能非依存的にβENaCの転写や活性を亢進することを明らかにした．βENaCの機能亢進は亜鉛量減少同様，粘液過剰産生を引き起こす因子であることから，ZIP2スプライシング異常を中心に閉塞性肺疾患の粘液産生制御メカニズムの一端を解明することができた．
② 上記の発見を踏まえ，閉塞性肺疾患モデルマウスに対して，細胞内亜鉛量減少を標的に，臨床においても亜鉛補給に用いられるポラプレジンク投与による亜鉛補給実験を行った．その結果，ポラプレジンクの投与が上記モデルの肺気腫病態を一部改善することを明らかにした．
③ 病態モデルの気道上皮細胞から同定した，linc-SUMF1-2というlncRNAが数多くの遺伝子発現を調節することが明らかになった．また，linc-SUMF1-2によって制御を受ける因子には，炎症や細胞増殖等に関わる因子が含まれ，閉塞性肺疾患における気道上皮の炎症や異形成にlinc-SUMF1-2が重要な役割を持つことが示された．
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Zinc deficiency via a splice switch in zinc importer ZIP2/SLC39A2 causes cystic fibrosis-associated MUC5AC hypersecretion in airway epithelial cells2018
Author(s)
Shunsuke Kamei, Haruka Fujikawa, Hirofumi Nohara, Keiko Ueno-Shuto, Kasumi Maruta, Ryunosuke Nakashima, Taisei Kawakami, Chizuru Matsumoto, Yuki Sakaguchi, Tomomi Ono, Mary Ann Suico, Richard C. Boucher, Dieter C. Gruenert, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Jian-Dong Li, Hirofumi Kai, and Tsuyoshi Shuto
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 27
Pages: 304-316
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] LNC-SOX4-2:1 LINKS CFTR DYSREGULATION AND TLR2 UP-REGULATION IN AIRWAY EPITHELIAL CELLS2017
Author(s)
S. Kamei, K. Maruta, H. Nohara, H. Fujikawa, R. Nakashima, K. Ueno-Shuto, Y. Tasaki, MA. Suico, DC. Gruenert, H. Kai, T. Shuto
Organizer
31st Annual North American Cystic Fibrosis Conference
Int'l Joint Research
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