2015 Fiscal Year Annual Research Report
動的不斉エノラートの長寿命化現象の解明とそれに基づく不斉反応の開発
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15J11490
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
笠松 幸司 京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2017-03-31
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| Keywords | 不斉記憶 / アミノ酸 / カチオン-π / 含フッ素有機化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ペプチド合成技術の発達によりペプチド医薬創製に向けたライブラリー構築は容易になったが、人工ペプチドの精密設計は未だ困難で、意図した二次構造への収束による活性増強や副作用低減に課題を残している。この精密設計の困難さはペプチドの回転自由度の高さに起因する。従って、ペプチドの配座固定に有効な光学活性α,α-二置換アミノ酸の構造的多様性と安定供給法の提供が有機合成化学に望まれている。
所属研究室では、不斉記憶型反応による光学活性α,α-二置換アミノ酸の合成戦略を提案した。不斉記憶型反応とは一般的な不斉反応とは異なり、アミノ酸の中心不斉がエノラートのC-N軸不斉に転写され再度生成物に反映される不斉反応である。そのため、本法は汎用試薬のみを用いる簡便性と外部不斉源を不要とする効率性が特色である。一方、中間体キラルエノラートの軸不斉は動的であるため、本手法を幅広い不斉反応に適用するためには、キラルエノラートのラセミ化の克服が課題となる。このような背景のもと、本課題の抜本的な解決が期待できるキラルエノラートの長寿命化現象を見出し、その実態解明に取り組んだ。
本年度は、長寿命化現象を解明するべく、キラルエノラートのラセミ化に対する濃度効果・エステル部芳香環の電子効果・エノラートの対カチオン効果を精査した。結果、本現象はキラルエノラートの高次アグリゲート形成に起因すると想定している。次に、動的不斉エノラートの長寿命化現象を駆使し、比較的反応に長時間を要するアミノ酸誘導体の不斉記憶型α-フッ素化を開発した。反応条件の最適化として、反応基質・溶媒・塩基・求電子剤を精査した。結果、所望のα-フッ素化アミノ酸誘導体を高収率高エナンチオ選択的に得られる条件を見出した。本手法は15種のアミノ酸への適用、グラムスケールの反応、再結晶による光学精製が可能であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、順調に進展している。網羅的な効果測定を行うことで、研究対象である長寿命化現象の全体像を掴むことができた。一方、エノラートのX線結晶構造解析やNMR法を用いた解析は改善の余地を残している。
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| Strategy for Future Research Activity |
エノラートなどの反応中間体のX線結晶構造解析やNMR法を用いた解析には、十分な禁水条件や測定手法の創意工夫が必要となる。これに関しては、同様の不安定化合物を扱う研究者からのアドバイスを参考に実験を推進する予定である。
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