含ケイ素生理活性物質の創製

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15J12421
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 梶田 大資 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Keywords: ケイ素 / シラトラン / ジフェニルメタン / ステロイドサルファターゼ / エストロゲン受容体

Outline of Annual Research Achievements

シラトランの利用：シラトランはアトラン (Atrane) と呼ばれる化合物群の１つであり、窒素原子の渡環相互作用により形成された3つの5員環を持つことが特徴である。ゲルマニウムやホウ素など、いくつかの原子がアトランを形成することが知られているが、ケイ素を含むアトランをシラトランと呼ぶ。シラトランは三方両錘の立体を有しているが、これはスルファタ－ゼによる脱硫酸化の反応遷移状態の立体と同等である。そこで、本研究では、シラトランを有する化合物が、スルファタ－ゼの反応遷移状態アナログ (TSA; Transition State Analog) 型阻害剤として機能し得るかを検討することとした。既知のジフェニルシラン型STS阻害剤のスルファメート部位をシラトランに変換した化合物を合成することを目指し、まず合成が簡便な化合物をデザインし、その合成を計画した。いくつかの中間体の合成を行い、最終目的物の合成に向けて条件検討を行っている。
STS阻害剤の合成：修士課程で行ったSTS及びERαに対する二重阻害剤の創製について新たな化合物データを補完し、さらなる考察を行うことを目指す。過去に、ジフェニルシラン、ジフェニルメタン骨格を有する種々の化合物を合成しそのSTS阻害活性及びERアンタゴニスト活性を測定し、STS及びERαに対する二重阻害剤を見出した。そこで、本研究では新たにデザインした化合物群を合成し、活性評価及び物理化学的性質を明らかにし、ジフェニルメタン骨格の二重阻害剤としての有用性の拡充を目指す。幾つかの最終体の合成、活性評価まで終えている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

シラトラン化合物の合成に難航しているが、並行して行っているSTS阻害剤の創製については合成・活性評価共に予定通りに進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

シラトランの創製については合成の条件検討を引き続き行っていく。STS阻害剤の創製については、さらに多くの新規化合物を合成し、活性評価をしていく。アッセイ系については当研究室保有の方法を利用することで迅速に遂行する予定である。