2018 Fiscal Year Annual Research Report
Asymmetric dynamics of hetero dimeric ABC transporters explored by molecular simulations
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15K00400
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
古田 忠臣 東京工業大学, 生命理工学院, 助教 (10431834)
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2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ABCトランスポーター / ATP / 基質 / 輸送 / 構造機能相関 / 変異 / 疎水性クラスター / 分子シミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ABCトランスポーターは、ATPの結合・加水分解・解離エネルギーを用いて様々な物質を輸送する大きな膜タンパク質スーパーファミリーの一つであり、細菌からヒトまですべての生物に存在し、多剤耐性の原因など創薬ターゲットとしても現在大変注目されている。約50種あるヒトABCトランスポーターの約半数が2ヶ所あるATP結合ポケットの一方が非加水分解型となっているヘテロ2量体ABCトランスポーターである。これらヘテロ2量体ABCトランスポーターにおける原子レベルでの構造変化メカニズムおよびその基質輸送サイクルの詳細は未だ明らかになっていない。そこで、本研究では、ヘテロ2量体ABCトランスポーターTM287/288およびCFTRを対象として、分子シミュレーションを用いた構造ダイナミクスの解明を行うことを目的とした。
TM287/288の研究では、ATP結合ドメイン(NBDs)の二量体化には2つのATP分子の結合が必要であること、膜貫通ドメイン(TMDs)内結合部位への基質の結合に伴うアロステリック効果によりNBD二量体化が促進されることなどを示した。また、CFTRの研究では、嚢胞性繊維症(CF)の最頻変異であるΔF508において、野生型で見られるNBD-TMD界面の疎水性クラスターが崩壊することにより、構造変化が阻害されていることなどを示した。総括として、これらの研究および粗視化シミュレーション研究やABCインポーター研究を含めた総説“Functional Mechanisms of ABC Transporters as Revealed by Molecular Simulations”(pp.179-201)を、書籍“The Role of Water in ATP Hydrolysis Energy Transduction by Protein Machinery”の第12章として出版した。
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