A novel target receptor of tamoxifen on the breast cancer cell organellar membrane

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K00557
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 劉 暁輝 九州大学, 理学研究院, 助教 (60596849)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: タモキシフェン受容体 / タモキシフェン / 抗エストロゲン作用 / オルガネラ膜 / 乳がん細胞

Outline of Annual Research Achievements

タモキシフェンは抗乳がん剤として現在最もよく使用されている薬剤の一つであり、女性ホルモン・エストロゲン・E2と競合し、乳がん組織に存在するエストロゲン受容体ERに結合して、抗腫瘍効果を発揮する。しかし、タモキシフェンの副作用は実に多種多様であり、激しく、重篤なものが多い。我々は最近になって、タモキシフェンが特異的に非常に強く結合する受容体が乳がん細胞だけでなく、一般の細胞においても小胞体膜、あるいは細胞核膜に存在することを発見した。本研究課題の目的は特に、乳がん細胞においてタモキシフェン受容体を同定し、この同定された受容体に結合しないERアンタゴニストを新規な抗エストロゲン剤として設計・合成することである。
本研究課題の最終年度の平成２９年度には、まず、平成２８年度の引き続き、タモキシフェン受容体の同定に取り組んだ。昨年度にリストアップされた約１０種のタモキシフェン受容体の候補タンパク質について、それぞれのmRNA遺伝子に対するsiRNAを３種類の乳がん細胞についてそれぞれ導入し、標的タンパク質の発現阻止の条件下に置いて調べた。その結果、タモキシフェンの結合が有意に、顕著に減衰される候補タンパク質が数種の同定に成功した。これらが目的の当該タモキシフェン受容体であるかを、発現タンパク質を用いる受容体結合試験等によって今後引き続き精査する。また、新規な抗エストロゲン剤の開発については、エストロゲン受容体には強く結合するものの、タモキシフェン受容体には結合しない化合物について、数種の化合物の設計・合成に成功した。そして、これらが抗エストロゲン作用、すなわち、乳がん細胞増殖抑制作用を示す高活性な化合物であることを確認に成就した。

Research Products

• [Journal Article] Homodimer function of human nuclear receptor ERRα evidenced using α-helix peptides in the dimer interface (2018)
  • Author(s): Liu, X., Nakagawa, H., Sugiyama, M., Matsushima, A., Shimohigashi, M., and Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Peptide Science 2017 Volume: - Pages: 190-191
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutual co-work between nuclear receptor ERα and ERRγ requires their homodimerization (2018)
  • Author(s): Liu, X., Shimohigashi, M., Sugiyama, M., Matsushima, A., and Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Peptide Science 2017 Volume: - Pages: 198-199
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phe2715.39 of thrombin receptor PAR-1 is a specific target of Phe-2-Phenyl group of its tethered ligand (2018)
  • Author(s): Sugiyama, M., Fujita, T., Liu, X., Matsuyama, Y., Matsushima, A., Shimohigashi, M., and Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Peptide Science 2017 Volume: - Pages: 94-95
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Docking simulation to elucidated the labeled cysteine residue of the nociception receptor ORL1 using a Cys(Npys)-containing peptide ligand (2017)
  • Author(s): Matsushima, A., Nishimura, H., Matsuyama, Y., Liu, X., and Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Peptide Science 2016 Volume: - Pages: 87-88
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of benzoacridines as estrogenic and anti-estrogenic agents (2017)
  • Author(s): Torikai, K., Koga, R., Liu, X., Umehara, K., Kitano, T., Watanabe, K., Oishi, T., Noguchi, H. and Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume: 20 Pages: 5216-5237
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.07.067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] α-Helix-peptides composing the human nuclear receptor ERRγ competitively provoke inhibition of functional homomeric dimerization. ― Bisphenol A receptor ERRγ physiologically functions as homodimer. (2017)
  • Author(s): Liu, X., Nishimura, H., Fujiyama, A., Matsushima, A. Shimohigashi, M., and Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Biomedical Advances Volume: - Pages: ep-20178-10
• [Journal Article] 乳がん細胞における内分泌撹乱物質ビスフェノールのエストロゲン受容体応答 (2017)
  • Author(s): 劉 暁輝・松島綾美・下東康幸
  • Journal Title: 細胞 Volume: Vol. 49, No. 7 (通巻652号) Pages: 47-51
• [Presentation] 不活性なAF1ドメイン欠損ERαは自発活性化型核内受容体ERRの協働作用により活性化する (2017)
  • Author(s): 劉 暁輝、松山祐昂、杉山真季子、松島綾美、下東美樹、下東康幸
  • Organizer: 平成29年度日本生化学会九州支部例会・宮日会館・宮崎大学清武キャンパス（宮崎市）
• [Presentation] Mutual Co-Work between Nuclear Receptor ERα and ERRγ Requires Their Homodimerization (2017)
  • Author(s): Xiaohui Liu, Miki Shimohigashi, Makiko Sugiyama, Ayami Matsushima, and Yasuyuki Shimohigashi
  • Organizer: The 54nd Japanese Peptide Symposium・大阪府立大学（堺市）
• [Presentation] Homodimer Function of Human Nuclear Receptor ERRα Evidenced Using α-Helix Peptides in The Dimer Interface (2017)
  • Author(s): Xiaohui Liu, Hiroyuki Nakagawa, Makiko Sugiyama, Ayami Matsushima, Miki Shimohigashi, and Yasuyuki Shimohigashi
  • Organizer: The 54nd Japanese Peptide Symposium・大阪府立大学（堺市）
• [Presentation] 不活性なERα-AF1ドメイン欠損体は自発活性化型核内受容体ERRにより活性化される (2017)
  • Author(s): 劉 暁輝、松山祐昂、杉山真季子、松島綾美、下東美樹、下東康幸
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会）・神戸ポートアイランド（神戸市）
• [Presentation] 甲状腺ホルモン受容体の転写活性は構成的自発活性な核内受容体により強く増強される (2017)
  • Author(s): 松山祐昂、劉 暁輝、杉山真季子、松島綾美、下東美樹、下東康幸
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会）・神戸ポートアイランド（神戸市）