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2017 Fiscal Year Research-status Report

フィトケミカルの乳癌に対する抗癌作用の解明と化学予防および治療への応用

Research Project

Project/Area Number 15K00864
Research InstitutionNakamura Gakuen College

Principal Investigator

中野 修治  中村学園大学, 栄養科学部, 教授 (40164248)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 竹嶋 美夏子  中村学園大学, 栄養科学部, 講師 (00241183)
小野 美咲  中村学園大学, 公私立大学の部局等, その他 (10441726)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2019-03-31
Keywords乳癌 / フィトケミカル / 抗がん作用 / 一次予防 / 癌遺伝子 / アポトーシス / 細胞周期 / シグナル伝達
Outline of Annual Research Achievements

我々はフィトケミカルが乳癌発症リスクを低下させるという疫学研究のエビデンスを乳癌発症モデルラットでの検証を行うとともに、乳癌細胞を使用して単独や併用での抗癌作用の分子メカニズムを明らかにしてきた。大豆イソフラボンのエクオール(EQ)は単独での乳癌細胞の増殖抑制効果は低かったが、ゲニステイン(GEN)との併用で強い相乗的な増殖抑制作用を示し、この効果は主にBax/Bcl-xL比の上昇によるアポトーシス誘導作用によることを示した(Nutr. Cancer 69(8):1300-1307, 2017)。このことはダイゼインをEQに転換できるアジア人で乳癌発症が少ない理論的根拠になりうる可能性がある。
また多くのヒト癌細胞で活性化されているSrc癌遺伝子を導入したヒト癌細胞に対してGENは強い増殖抑制能を示したが、EQ、ダイゼイン、グリシチンは殆ど抑制効果が見られず抵抗性を示した。FACS解析ではGENの増殖抑制はアポトーシス誘導ではなく細胞周期をG2/Mに停止させることが主な機序であり、分子レベルではp53とp21の発現を上昇させることが判明した(日本癌学会総会2017)。GENはSrcが活性化した癌に効く可能性がある。
レスベラトロールよりバイオアベイラビリティの高いジメチルレスベラトロールはリコペンと同様にトリプルネガティブの乳癌に効果を示し、細胞周期をG1期に停止させ、AKT-mTORのシグナルを抑制し、Baxの発現を高めアポトーシスを誘導した。またトリプルネガティブ乳癌細胞を移植した担癌ヌードマウスでの経口投与では腫瘍増殖を著明に抑制した (Anticancer Res. 37(11):6153-6159, 2017)。現在、アントシアニン誘導体であるデルフィニジンの抗癌作用を乳癌細胞及び担癌マウスで解析中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

In vitroでの乳癌細胞の増殖抑制の分子機序の実験はほぼ順調に進んでおり、とくにゲニステインとエコールの相乗効果を明らかにし、その一部の成果は国際誌に発表した。乳癌予防実験ではほとんど相乗作用を見出せず、この原因は発癌剤のEMS濃度を高く設定したため発癌力が強く、予防効果が相殺された可能性があるため、EMS濃度を落として再実験している。リコペンによるラットでの乳癌発症抑制実験では、血中濃度を上げるため油脂の添加を行い再実験している。これらの再実験のため、結論が出るまでにまだ時間がかかると思われる。
また多くのヒト癌細胞で活性化されているSrc癌遺伝子導入ヒト癌細胞に対してゲニステインは強い増殖抑制能を示したが、EQ、ダイゼイン、グリシチンは殆ど抑制効果が見られず抵抗性を示した。FACS解析ではGENの増殖抑制はアポトーシス誘導ではなく細胞周期をG2/Mに停止させることが主な機序であり、分子レベルではp53とp21の発現を上昇させることが判明した(EACR欧州癌学会2017で発表)。現在Src導入細胞を移植した担癌ヌードマウスでのGENの抗腫瘍効果を検証中である。

Strategy for Future Research Activity

In Vitroでの乳癌細胞の増殖抑制の分子機序の研究は今後、他のフィトケミカルについても行っていく。とくにアントシアニン誘導体の中で唯一抗腫瘍効果があるデルフィニジンの作用機序と、担癌ヌードマウスでの抗腫瘍効果の検証の実験を行う。更にブロッコリのスプラウトに含まれるスルフォラファンの作用にも注目して研究を開始した。
EMS誘発乳癌モデルラットを用いた実験でリコペンの吸収を促進するために脂肪食を使用する。また担癌ヌードマウスにおける実験ではフィトケミカル投与群での腫瘍増殖抑制効果をアポトーシス誘導から解析するため、TUNEL法による腫瘍組織でのアポトーシスの定量を行い、in vitroとin vivoの整合性を確認する。また多くのヒト癌細胞で活性化されているSrc癌遺伝子導入ヒト癌細胞に対してゲニステインは強い増殖抑制能を示したが、Ras, Her2、EGFRなど他の活性化癌遺伝子を導入したヒト細胞に対してはどのように働くかを検証する予定である。以上の研究で乳癌発症リスクを低下させるという疫学研究のエビデンスの検証を行うとともに、異なる癌遺伝子に対するフィトケミカルの作用の違いを明らかにし、臨床応用への可能性を探る。

Causes of Carryover

FACSの装置が故障し、修理に時間がかかったためFACSによるアポトーシスや細胞周期解析ができなかった。このためFACS用の試薬とFACSにより明らかとなる標的蛋白の抗体の購入費が浮いたため次年度使用額が生じた。FACSが修理が終了したため30年度の研究に使用する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2018 2017

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Equol Enhances Apoptosis-inducing Activity of Genistein by Increasing Bax/Bcl-xL Expression Ratio in MCF-7 Human Breast Cancer Cells.2017

    • Author(s)
      Ono M, Ejima K, Higuchi T, Takeshima M, Wakimoto R, Nakano S.
    • Journal Title

      Nutr Cancer.

      Volume: 69 Pages: 1300-1307

    • DOI

      10.1080/01635581.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Differential Anticancer Activity of Pterostilbene Against Three Subtypes of Human Breast Cancer Cells.2017

    • Author(s)
      Wakimoto R, Ono M, Takeshima M, Higuchi T, Nakano S.
    • Journal Title

      Anticancer Res.

      Volume: 37 Pages: 6153-6159

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Interannual study of spot urine-evaluated sodium excretion in young Japanese women.2017

    • Author(s)
      Yasutake K, Moriguchi R, Kajiyama T, Miyazaki H, Abe S, Masuda T, Imai K, Iwamoto M, Tsuda H, Obe M, Kawate H, Ueno H, Ono M, Goromaru R, Ohe K, Enjoji M, Tsuchihashi T, Nakano S.
    • Journal Title

      J Clin Hypertens (Greenwich)

      Volume: 19 Pages: 653-660

    • DOI

      10.1111/jch.13025.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Differential anti-proliferative activity of isoflavones against Src-activated human adenocarcinoma cells2017

    • Author(s)
      小野美咲、中野修治
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Differential anti-proliferative activity of isoflavones against Src- and Ras-activated human adenocarcinoma cells2017

    • Author(s)
      Misaki Ono, Takako Higuchi, Mikako Takeshima, Rei Wakimoto, and Shuji Nakano
    • Organizer
      EACR-AACR-SIC 2017 Special Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Src活性型ヒト腺癌細胞に対する大豆イソフラボンの抗増殖活性2017

    • Author(s)
      小野美咲、樋口貴子、竹嶋美夏子、脇本麗、中野修治
    • Organizer
      がん予防学術大会2017
  • [Presentation] 高脂肪飼料給餌ラットにおけるリコピン高含有トマトパウダーの肥満、血清脂質、酸化ストレスに対する効果2017

    • Author(s)
      竹嶋美夏子、脇本麗、小野美咲、中野修治
    • Organizer
      第71回日本栄養・食糧学会大会
  • [Presentation] プテロスチルベンのヌードマウス移植乳癌細胞の腫瘍形成に対する効果の検討2017

    • Author(s)
      脇本麗、竹嶋美夏子、小野美咲、中野修治
    • Organizer
      第71回日本栄養・食糧学会大会
  • [Presentation] Differential anti-proliferative activity of isoflavones against Src-activated human adenocarcinoma cells2017

    • Author(s)
      Misaki Ono, Takako Higuchi, Mikako Takeshima, Rei Wakimoto, Shuji Nakano
    • Organizer
      Experimental Biology 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 最新 臨床栄養学 第3版2018

    • Author(s)
      井上 修二、上原 誉志夫、岡 純、田中 弥生
    • Total Pages
      448
    • Publisher
      光生館
    • ISBN
      4332021045
  • [Book] 認定NSTガイドブック2017(改訂第5版)2017

    • Author(s)
      日本病態栄養学会
    • Total Pages
      322
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      4524251480

URL: 

Published: 2018-12-17   Modified: 2019-08-29  

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