Elucidation of the pathogenesis of NASH and hepatocellular carcinoma induced by dietary fatty acid, and development of therapeutic strategies based on its pathogenesis

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K00874
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 三宅 映己 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (80573659)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: トランス脂肪酸

Outline of Annual Research Achievements

近年、急増している生活習慣病の発症原因の一つとして食習慣が挙げられる。脂肪の過剰摂取による脂肪毒性は、膵臓でのインスリン分泌の低下や、肝臓、骨格筋、脂肪組織での脂肪蓄積やインスリン抵抗性を誘導する。申請者らは、これまで高脂肪食誘導非アルコー
ル性脂肪性肝疾患(NAFLD)マウスを用いて研究を行ってきた。この実験過程で長期間の高脂肪食を用いた飼育により、50%以上のマウスの肝臓で発癌がみられ、高脂肪食摂取が発癌に関与することを確認した。次に、この結果をもとに高脂肪食の脂肪酸組成に注目し、トランス脂肪酸、パルミチン酸、オレイン酸高含有高脂肪食をそれぞれマウスに給餌し、肝臓に及ぼす影響について検討した。その結果トランス脂肪酸高含有高脂肪食群では、体重増加は他の群とほぼ同等であるが、肝臓内での脂肪蓄積量の増加と肝炎・肝線維化の増悪がみられ、肝発癌率の増加が確認された。そのメカニズムの一つとして他の脂肪酸に比較しトランス脂肪酸高含有高脂肪食が、肝臓でのfatty acid synthase(FAS)の発現増加を介した脂肪酸合成とGlycerol-3-phosphate acyltransferase１(GPAT1)の発現増加を介した脂肪酸蓄積を促進し、脂肪肝を悪化させること見出した。さらに、肝臓内の脂肪蓄積はω酸化を誘導し酸化ストレスを亢進させ発癌に寄与するという脂肪酸代謝による新規の肝発癌メカニズムを明らかにした。また、トランス脂肪酸高含有高脂肪食群では肝臓内への炎症性マクロファージの浸潤の亢進とそれに伴うNADPH oxidase(NOX) 2を介した酸化ストレス産生の増強も確認された。一方で内臓脂肪では、トランス脂肪酸高含有高脂肪食群では脂肪量の減少と炎症細胞浸潤の低下がみられ、耐糖能異常や脂質異常症い影響を及ぼしていることが確認された。

Research Products

• [Journal Article] Relationship between urine pH and abnormal glucose tolerance in a community-based study. (2018)
  • Author(s): Yoshida S, Miyake T, Yamamoto S, Furukawa S, Niiya T, Senba H, Kanzaki S, Yoshida O, Ishihara T, Koizumi M, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: doi: 10.1111/jdi.12777.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differences in the risk of fatty liver for onset of impaired fasting glucose according to baseline plasma glucose levels. (2017)
  • Author(s): Miyake T, Hirooka M, Yoshida O, Furukawa S, Kumagi T, Koizumi M, Yamamoto S, Kuroda T, Arimitsu E, Takeshita E, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y:
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 52 Pages: 237-244
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-016-1234-9.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Free testosterone concentration is inversely associated with markers of liver fibrosis in men with type 2 diabetes mellitus. (2017)
  • Author(s): Miyauchi S, Miyake T, Miyazaki M, Eguchi T, Niiya T, Yamamoto S, Senba H, Furukawa S, Matsuura B, Hiasa Y
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 64 Pages: 1137-1142
  • DOI: doi: 10.1507/endocrj.EJ17-0225.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 日本人2型糖尿病患者における血清Lipoprotein(a)濃度と糖尿病性腎症との関連について (2017)
  • Author(s): 仙波英徳，古川慎哉，三宅映己，山本晋，田中景子，松浦文三，日浅陽一，三宅吉博
  • Organizer: 第114回日本内科学会総会
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患の囲い込みにおける尿pH検査の有用性についての有用性について (2017)
  • Author(s): 三宅映己，仙波英徳，山本晋，吉田理，徳本良雄，廣岡昌史，古川慎哉，熊木天児，阿部雅則，小堀友恵，松浦文三，日浅陽一
  • Organizer: 第4回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [Presentation] Increase of serum chylomicron triglyceride concentration associated with intestinal overproduction of chylomicron triglyceride in nonobese, nondiabetic and normolipidemic NASH patients (2017)
  • Author(s): Hiroki Utsunomiya, Masakazu Hanayama, Yasunori Yamamoto, Eiji Takeshita, Yoshio Tokumoto, Teruki Miyake, Masashi Hirooka, Teru Kumagi, Bunzo Matsuura, Masanori Abe, Yoshio Ikeda, Yoichi Hiasa
  • Organizer: AASLD The Liver Meeting 2017
  • Int'l Joint Research