2017 Fiscal Year Annual Research Report
Evaluation of hepatotoxicity of oligonucleotide therapeutics
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15K01352
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
吉田 徳幸 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 研究員 (00649387)
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| Project Period (FY) |
2015-10-21 – 2018-03-31
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| Keywords | 核酸医薬品 / 肝毒性 / ハイブリダイゼーション依存的オフターゲット効果 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、「核酸医薬品による肝毒性発現の誘導機序を明らかにし、ヒトで肝毒性発現を予測可能な方法論を確立する。」ことである。具体的には、①核酸医薬品によるヒト肝毒性の誘導におけるKey分子を探索する。②Key分子を搭載したレポーター細胞を構築することで、ヒトでの肝毒性発現を予測可能なin vitro評価法を確立する。現在報告されている核酸医薬品の肝毒性は、核酸医薬品と細胞内蛋白との結合することが主要因と予測されている。しかし、実際には、配列依存的オフターゲット効果やToll様受容体（Toll like Receptor; TLR）等を介した自然免疫系の活性化など、最終的には他の様々な要因が重なり発症していると考えられる。そのため、特に肝毒性誘発のきっかけとなるようなKey分子を探索する場合、複合要因となりうる要素をできる限り回避した条件で検証をする必要があると考えられる。実際に、ここまでの肝毒性の研究において使用されているアンチセンスは、製薬企業の核酸医薬品開発でドロップアウトした候補品であり、相補配列依存的オフターゲット効果（経路1）および自然免疫系の活性化（経路2）に起因する毒性が排除されているわけではない。そこで本研究ではまず、細胞内蛋白との結合による毒性に特化した肝毒性評価方法を確立するため、「経路1および2による毒性発現を完全に排除したアンチセンス」を独自に抽出する。平成29年度は、平成28年度に選別した“毒性アンチセンス”と誘発しない“無毒性アンチセンス”を用いて、マイクロアレイ解析等によりマウス肝臓における遺伝子発現変動を解析し、核酸医薬品による肝毒性の要因となるKey分子の同定を進めた。
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[Journal Article] 核酸医薬品の安全性評価に関する考え方 -仮想核酸医薬品をモデルにして- 第2回：局所投与剤の毒性評価2018
Author(s)
木下潔, 真木一茂, 荒戸照世, 太田哲也, 小野寺博志, 佐藤秀昭, 中澤隆弘, 平林容子, 笛木修, 三井田宏明, 吉田徳幸, 渡部一人, 小比賀聡, 井上貴雄
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Journal Title
医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス
Volume: 3
Pages: 157～163
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[Journal Article] 核酸医薬品の安全性評価に関する考え方 -仮想核酸医薬品をモデルにして- 第1回：オンターゲット毒性の評価2018
Author(s)
木下潔, 真木一茂, 荒戸照世, 太田哲也, 小野寺博志, 佐藤秀昭, 中澤隆弘, 平林容子, 笛木修, 三井田宏明, 吉田徳幸, 渡部一人, 小比賀聡, 井上貴雄
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Journal Title
医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス
Volume: 2
Pages: 105～111
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[Presentation] Evaluation of Off-target Effects of Splice-switching Oligonucleotides2017
Author(s)
Tokuyuki Yoshida, Kiyomi Sasaki, Yuki Naito, Makoto Koizumi, Masakazu Tamura, Hiroaki Miida, Mitsuhiro Tagaya, Kazuchika Takagaki,Satoshi Obika, Mikihiko Naito, Takao Inoue
Organizer
13th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
Int'l Joint Research
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