2017 Fiscal Year Annual Research Report
Effects of TGF-beta-TIMP1 pathway on white adipose tissue remodeling by obesity and exercise
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15K01626
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
櫻井 拓也 杏林大学, 医学部, 講師 (20353477)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肥満 / 運動トレーニング / 脂肪組織 / 細胞外マトリックス / TGF-β / TIMP1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満の原因臓器である脂肪組織は肥満や運動トレーニングによって再構成（リモデリング）を起こす可塑性の高い臓器である。申請者は、肥満や運動トレーニングによる脂肪組織のリモデリングに対する細胞外マトリックス（ECM）の役割について、組織線維化関連サイトカイン・トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）とECM分子・tissue inhibitor of metalloproteinase 1（TIMP1）に着目し検討を行った。高脂肪食を4ヵ月摂取させて肥満と全身のインスリン感受性の低下を示したマウスの内臓脂肪組織では、TGF-βとTIMP1の遺伝子発現が増加するが、これらの増加は運動トレーニングによって減弱された。脂肪細胞に対するTIMP1の作用を検討した結果、TIMP1は脂肪細胞のインスリンシグナルを減弱し、糖取り込みを抑制することがわかった。また、脂肪細胞においてTIMP1の作用を発揮するシグナル伝達経路を解明するため、GST-pull down法と質量分析機を用いてTIMP1と相互作用するタンパク質の同定を試みたところ、ミトコンドリアへのタンパク質輸送に関与すると報告されているTOM70や核膜の構造維持および転写制御を行うラミンなどのタンパク質が候補として同定された。これらの検討に加えてTwo-Hybrid法を用いてTIMP1と結合する新たなタンパク質の検索を進めた結果、TIMP1と相互作用を示す可能性があるいくつかの新規タンパク質が同定された。また、脂肪細胞において、TGF-βやTIMP1と同様に細胞外に分泌されるプロサイモシンαの発現をsiRNAで減弱させると、TGF-βシグナル伝達に関与する分子やTIMP2の発現が上昇することが明らかになった。以上の結果から、TGF-β-TIMP1経路は脂肪細胞のインスリンシグナルの調節に関与している可能性が示唆された。
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