2015 Fiscal Year Research-status Report
肥満に高率に合併する心房細動の抑止に向けて－レプチンを標的とした新たな治療法－
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15K01720
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
高橋 尚彦 大分大学, 医学部, 教授 (30263239)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | レプチン / 炎症 / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
背景：肥満は心房細動発症の独立した危険因子である。高レプチン血症は肥満患者に認められるが，高レプチン血症と心房細動との関連性は知られていない。
目的：マウスに高脂肪食を与えて誘発した高レプチン血症が炎症性心房線維化および心房細動易誘発性を惹起するかについて検討した。レプチン欠損マウス（Ob）も使用した。
方法：8週齢雄性コントロール（C57BL/6）マウス（WT）またはObマウスに高脂肪食（high fat diet; HFD）または通常食（normal fat diet; NFD）を8週間与えた。心臓を摘出し，経食道バーストペーシングによる心房細動誘発およびランゲンドルフ装置を用いた摘出心灌流実験を行った。また左房組織の組織学的検討，hydroxyprolineアッセイ，およびRT-PCRを行った。
結果：（1）WT群では，HFDによって，体重，血中レプチン濃度が上昇した。（2）経食道バーストペーシングによって，WT-HFD群では100%（8/8）心房細動が誘発されたが，Ob-HFD群では12.5%（1/8）にしか誘発されなかった（p<0.01）。（3）摘出心灌流実験において，WT-HFD群では心房間伝導速度が低下したが（p<0.05），Ob-HFD群では変化なかった。（4）Masson Trichrome染色およびhydroxyprolineアッセイにおいて，WT-HFD群では左房線維化が認められたが，Ob-HFD群では認められなかった（p<0.05）。（5）RT-PCRにおいて，WT-HFD群では，collagen 1，collagen 3，α-SMA，TNF-α，MCP-1のｍRNA発現亢進がWT-HFD群で認められたが，Ob-HFD群では認められなかった。
結語：HFDによって惹起される心房線維化および心房細動易誘発性は，高レプチン血症によって促進される。レプチンシグナルの抑制は肥満関連心房細動の新たな治療ターゲットになることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本課題の具体的な計画･方法として，（1）マウスに4 週間高脂肪食を与えると肥満にともない高レプチン血症が生じ，心臓（特に左心房）で炎症性シグナルが惹起され，心房線維化および心房細動易誘発性が生じること，（2）レプチン受容体拮抗薬がこれらの事象を抑制すること，③心臓から線維芽細胞を単離，培養し，レプチンが炎症性シグナルを惹起し，レプチン受容体拮抗薬がこれを抑制すること，（4）グレリン，六君子湯投与が，高レプチン血症による心房細動に対して抑制効果を発揮すること，を段階的に証明する，ことを挙げていた。現時点で，上記の（1）（3）は既に終了しており，順調に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
高レプチン血症の研究は順調に進んでいる。さらに，（1）肥満に関与する心房細動－膵臓および膵臓由来インターロイキン10の役割，（2）慢性腎臓病における心房細動の発症機序とインドキシル硫酸の役割，についても研究を推進したい。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Glucose Fluctuations Aggravate Cardiac Susceptibility to Ischemia/Reperfusion Injury by Modulating MicroRNAs Expression.2016
Author(s)
Saito S, Thuc LC, Teshima Y, Nakada C, Nishio S, Kondo H, Fukui A, Abe I, Ebata Y, Saikawa T, Moriyama M, Takahashi N.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 80
Pages: 186-195
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Deletion of ghrelin exacerbates high fat diet-mediated atrial remodeling and fibrillation.2016
Author(s)
Abe I, kaku H, Teshima Y, Sonoda Y, Ebata Y, Kondo H, Saito S, Shinohara T, Akioka H, Yufu K, Nakagawa M, Takahashi N.
Organizer
第80回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
宮城県仙台市 せんだい青葉山交流広場
Year and Date
2016-03-20 – 2016-03-20
Int'l Joint Research
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