2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanism of onset of fatty liver / NASH caused by oxidative stress
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15K01736
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
鈴木 敬一郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70221322)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
崎山 晴彦 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30508958)
江口 裕伸 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (60351798)
吉原 大作 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00567266)
藤原 範子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10368532)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | SOD1 / 酸化ストレス / コラーゲン / MMP9 / TIMP1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓や腎臓に多く発現するCu,Zn-スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）は、スーパーオキシドラジカルを過酸化水素と酸素に変換する酵素で、酸化ストレスから生体を守る重要な役目を有している。SOD1を欠損したマウス（SOD1KOマウス）は正常に生まれるものの、脂肪肝から肝硬変ひいては肝癌を引き起こすことが報告されている。一般的には糖質や脂質の過剰摂取による肥満から脂肪肝になると考えられているが、SOD1KOマウスは普通食でも10週令で脂肪肝になり、肥満を伴わないまま肝硬変を経て肝癌に進む。つまり、当マウスは肥満を経ないNASH自然発症モデルマウスと言える。
SOD1KOマウスの肝臓を用いてRAGEの発現量を調べたところ、mRNAおよびタンパク量とも増加していた。このことから、SOD1KOマウスの肝臓では活性酸素種(ROS)の消去系の機能低下に加え、RAGEを介した酸化ストレスの増悪が示唆された。
一方、先に述べたようにKOマウスの肝臓では脂肪肝となり、最終的に肝硬変、肝がんへと移行することが報告されている。肝臓のコラーゲンを染色したところ、SOD1KOマウスでコラーゲン量が増加していた。その原因として、コラーゲンを分解するMMPの酵素活性がTIMPの発現量増加により阻害されていることを明らかにした。さらに、コラーゲンが糖化反応の中間体であるCMAやCMLにより糖化修飾されていることも分解を阻害する一因であることがわかった。
以上の結果より、SOD1KOマウスの肝臓におけるコラーゲン量の増加は、合成と分解のバランスが崩れたことに加え糖化修飾による分解阻害によるものであり、その結果として肝線維化が起こったと考えられる。
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