2016 Fiscal Year Research-status Report
四級不斉炭素密集型天然物の全合成研究：合成戦略の開拓と機能解明
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15K01795
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
吉村 文彦 北海道大学, 理学研究院, 助教 (70374189)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 四級不斉炭素 / 天然物 / ブラシリカルジン / 全合成 / ニトリル / N-シリルケテンイミン / アルドール反応 / シアノエン反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、標準的な合成方法論が欠如しているため化学合成が立ち後れている炭素環上に四級不斉炭素が密集した生物活性天然物の効率的合成法の開発、および合成化学的アプローチによる活性発現重要部位の特定に取り組んでいる。本年度は以下の研究成果が得られた。
1.ブラシリカルジンAの不斉全合成：モデル基質を用いた検討により、糖鎖部導入法としては、フッ化糖のグリコシル化が最適であることが分かった。本手法を用いて、昨年度合成が完了したアグリコンに対して、糖鎖部の位置および立体選択的導入を行った。最後に保護基の除去を経て、ブラシリカルジンAへと導いた。
2.分子内シアノエン様反応を基軸とするアンドラスチンBCD環部の合成研究：側鎖に単純アルカンニトリルを有するシクロアルケンをスルホン酸またはホウ素系ルイス酸と処理すると、分子内シアノエン様反応が進行し、生じたイミニウムをワンポットで酸加水分解することで、縮環シクロアルカノンが収率よく得られることを見出した。本反応を用いてアンドラスチンBCD環部構築を検討した。C環およびD環形成に、先の分子内シアノエン様反応を利用することで、環形成しつつ三連続四級不斉炭素の立体選択的構築を行い、BCD環部モデルの合成が実現できた。
3.温和なシリル化条件下のアルカンニトリルのアルデヒドへの付加反応の開発：アルデヒドとアルカンニトリルをトリイソプロピルシリルトリフラートおよびテトラメチルピペリジンと処理すると、反応系内で生じたN-シリルケテンイミンのアルデヒドへの付加反応が進行し、β-ヒドロキシニトリルのシリルエーテルが高収率で得られることを見出した。本反応は、強塩基を用いる従来の付加反応と比較して官能基許容性が高く、レトロ付加反応やβ-脱離など副反応が少ないという利点を備えていた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
標的化合物の全合成に関しては、概ね順調に進行している。
ブラシリカルジンAは、不斉全合成を達成することが出来た。一方、アンドラスチンの全合成については、申請書に記載した合成計画は困難であることがわかり、分子内シアノエン様反応を基軸とする新ルートを立案した。そして、分子内シアノエン様反応を用いた縮環系シクロアルカノン合成法を開発し、アンドラスチンのBCD部の立体選択的構築が実現できた。ニトリルの低反応性のため、分子内シアノエン反応は、合成化学的にはほとんど利用されていない形式の反応であり、今後の応用・展開が期待される。ポルツラールについては、実験担当の学生の卒業により、大きな進展は見られなかった。
全合成研究に関連した反応開発は、順調に進行した。特に、ニトリルから系内で調整されるN-シリルケテンイミンを用いた反応開発については、複数の新規反応を見出すことが出来た。これらは本研究および関連化合物の合成研究の推進に寄与するものと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現状のブラシリカルジンAの全合成経路には、いくつかの非効率的工程と低収率反応が含まれているため、最適化を行い、できるだけ早く論文公表を行う。また、合成中間体を活用したブラシリカルジンAの免疫抑制活性の構造活性相関にも着手したい。
アンドラスチンについては、平成27年度に開発した四級炭素構築型の立体選択的分子内共役付加反応を用いてAB環の合成を行う。その後本年度確立した手法に従いCD環部を構築し、アンドラスチンの不斉全合成をめざす。
アンドラスチンの全合成研究の過程で見出された、分子内シアノエン様反応の展開を検討する。具体的には、まず基質適用範囲を精査し、反応の詳細と一般性を明らかにする。次いで、中間体イミニウムを活用して、ニトリルを窒素源として利用する反応開発を行う。天然物合成へも応用可能な有用な反応を見出すことが目標である。
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| Causes of Carryover |
試薬と溶媒の学内共同購入と試薬類の節約により、経費節減が出来たため、次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
残額については、次年度予定している本研究の研究成果発表のための学会参加費および論文公表の英文校正に使用する計画である。
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