2015 Fiscal Year Research-status Report
選択的キナーゼ阻害剤の創製を指向したラメラリン系軸不斉分子の開発
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15K01802
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
福田 勉 長崎大学, 工学研究科, 助教 (80295097)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ラメラリン / 軸不斉 / アトロプ異性体 / プロテインキナーゼ / ハロゲン化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、海洋天然物ラメラリンNの特徴的な分子構造に着目した、選択的CMGCキナーゼ阻害剤の創製を指向したラメラリン系軸不斉分子の開発である。
今年度は、下記の研究成果を得ることができた。
(1) ラメラリンN誘導体のF環部の位置選択的ハロゲン化について実施した。その結果、16-ブロモラメラリンN誘導体および12-ブロモラメラリンN誘導体の選択的合成を達成した。また16-ブロモラメラリンN誘導体および12-ブロモラメラリンN誘導体それぞれについて、光学活性カラムを用いたMPLCによるアトロプ異性体の分離を試みたところ、対応するアトロプ異性体を得ることができた。さらに16-ブロモラメラリンN誘導体については、X-線結晶構造解析により絶対配置を決定できた。
(2) ラメラリン誘導体のC1-C11単結合軸周りの回転に伴うラセミ化は、キナーゼ阻害剤創製の上で問題となる。そこで、(1)で得られたアトロプ異性体について加熱条件下での光学純度の計時変化測定を実施した。その結果、110℃で48時間加熱しても光学純度が低下しないことを確認した。
(3) 16-ハロゲノラメラリンNおよび12-ハロゲノラメラリンNの各々のアトロプ異性体についてプロテインキナーゼとのドッキングシミュレーションを実施した。その結果、少なくともGSK-3βとのドッキングシミュレーションにおいては、ハロゲノラメラリンNとGSK-3βとの間にハロゲン結合を形成することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究においては、ラメラリン誘導体に対する位置選択的ハロゲン化の確立、アトロプ異性体分離、アトロプ異性体の熱的安定性、絶対配置決定を達成した。これらの結果は、今後、キナーゼ阻害活性評価を円滑に実施する上でクリアーすべき点であった。従って研究は、おおむね順調に進展しているものと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度得られた16-ブロモラメラリンN誘導体および12-ブロモラメラリンN誘導体のアトロプ異性体について、順次(aS)-16-ブロモラメラリンN、(aR)-16-ブロモラメラリンN、(aS)-12-ブロモラメラリンN、(aR)-12-ブロモラメラリンNへと誘導し、キナーゼ阻害活性評価を実施し、その結果を踏まえて、より活性の高いラメラリン系阻害剤の分子設計を行う。
またラメラリンF環部へのブロモ基以外のハロゲノ基導入について検討する。さらに、動的速度論的分割を利用した16-ブロモラメラリンN誘導体および12-ブロモラメラリンN誘導体のアトロプ異性体の不斉合成についても検討する。
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| Causes of Carryover |
交付された助成金を真摯に使用していった結果、当初予定よりも、物品費、旅費、人件費・謝金、その他の費用をそれぞれ節約することができたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当初予定していた使用計画に加え、動的速度論的分割によるアトロプ異性体の不斉合成の検討において必要となる薬品を購入する。
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