2017 Fiscal Year Research-status Report
プロテインホスファターゼPPM1を標的としたケミカルバイオロジー研究
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15K01810
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| Research Institution | Chubu University |
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Principal Investigator |
大西 素子 中部大学, 応用生物学部, 教授 (00312653)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
禹 済泰 中部大学, 応用生物学部, 教授 (20272693)
饒村 修 中部大学, 工学部, 准教授 (20365175)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | プロテインホスファターゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
metal-dependent protein phosphatase（PPM）ファミリーのプロテインSer/Thrホスファターゼは、大腸菌からヒトに至るまで広く保存されており、哺乳類では17種類の異なる遺伝子にコードされるアイソフォームが存在している。このうちPPM1AとPPM1Bはエネルギー代謝の制御に関与する可能性が示唆されているが、生理機能の詳細は明らかでは無い。我々はこれまでPPM1AおよびPPM1Bを活性化する天然低分子物質を複数同定してきた。
今年度はこのうちlambertianic acidとPPM1AおよびPPM1Bとの結合部位について、Molegro Virtual Dockerを用いて解析を行った。その結果、lambertianic acidが最も結合し易いと考えられるPPM1Aのアミノ酸は、glabridinやpisiferdiolの結合アミノ酸とやや異なるものの、３つの化合物とも結合し易いことが予想されるアミノ酸グループはほぼ等しく、同じ部位に結合する可能性が高いと考えられる。またPPM1Bについても３つの化合物ともほぼ同じ部位に結合することが予測される結果となった。ただ、PPM1AとPPM1Bは70％以上の相同性を持ち、報告されている立体構造も非常に類似している。しかしながらこれらの化合物の結合部位は、PPM1BとPPM1Aでは異なった位置であることが予想された。
一連のジフェニルジセレニド類似物質についてPPM1A阻害物質の探索を行ったが、顕著な阻害効果を持つ物質は見出せなかった。しかしながらその過程で、ジフェニルジセレニドよりも効果的にPPM1Dを阻害する物質を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
マウス繊維芽細胞株3T3-L1を用いた脂肪細胞分化に対するPPM1活性化物質の作用を検討したところ、予想とは異なりこれらの物質が3T3-L1前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化には影響を与えない結果が得られた。そのためその作用機序についての実験計画を変更する必要に迫られた。また限られた量の化合物で解析を行っているため、成熟脂肪細胞の脂肪抑制効果に対する作用機序について検討できていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．PPM1活性化物質が脂肪細胞分化に影響与えない初期データを得たため、その再現性を検討するとともに、PPARγに対する作用検討を中止する。
２．成熟脂肪細胞に対する作用を解析するため、AMPKを中心に作用機序を検討する。
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| Causes of Carryover |
理由：消耗品の値引きなどにより、予定よりも使用額が低く抑えられた。
使用計画：化合物調製と動物細胞に対する化合物の作用解析の検討に使用する予定である。
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