2015 Fiscal Year Research-status Report
筋ジストロフィー治療のためのバイパス糖鎖の合成研究
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15K01823
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
田村 純一 鳥取大学, 地域学部, 教授 (30221401)
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2015-10-21 – 2018-03-31
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| Keywords | ジストログリカン / バイパス糖鎖 / 糖鎖合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
有効な治療方法が見つかっていない難病「筋ジストロフィー」の一種である「糖鎖異常型筋ジストロフィー」は、基底膜上のラミニンと細胞膜上のαジストログリカンを連結する特徴的な糖鎖（ポストリン酸糖鎖）が正常に生合成されないことに起因する。ポストリン酸糖鎖を含む糖鎖コンジュゲートを別途再構築して投与することでバイパス型治療が期待できるが、ポストリン酸糖鎖の分子構造は十分に明らかになっていない。本研究は糖鎖異常型筋ジストロフィー治療を目的として、（１）ラミニンと親和性をもつポストリン酸糖鎖の微細構造を化学合成により明らかにし、（２）ラミニンと効果的に結合できるバイパス糖鎖を合成する。糖鎖末端にαジストログリカンと親和性の高い置換基を装着させることで、従来にない糖鎖医薬の開発を目指す。
しかしながら、本申請は2015年度途中での追加採択になったため、学生やポスドクを本研究課題に配置することができず、実施期間も短かったため本研究課題の実施は遅れている。2016年度は適当数の人員を配置して実施を急ぎたい。
これまでにポストリン酸糖鎖の構成糖であるキシロース部分の合成を行った。今後グルクロン酸部分の合成と糖同士の縮合などに進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
本申請は2015年度途中での追加採択になったため、学生やポスドクを本研究課題に配置することができなかった。実施期間も短かったため本研究課題の進捗は遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の目的は、「ポストリン酸糖鎖の化学的再構築を行い、バイパス化合物としての機能を検証する」ことにある。この目的を達成するため、キシロースとグルクロン酸からなる二糖ユニット（α－キシロシル－β－グルクロン酸）が繰返し結合した構造をもつポストリン酸糖鎖を原型とするバイパス糖鎖の化学的構築を行う。平成２８年度は、二糖ユニットの合成を急ぐ。二糖ユニットが合成できれば、２０糖（１０回繰り返し）までの合成を目標として、それらの逐次的な縮合によりオリゴマー化を進める。途中の短鎖類縁体もライブラリーとして保存し、鎖長の違いによる結合能の違いの検証に使用する。また、ELISAを利用して糖鎖とラミニンとの結合活性を確認するため、オリゴ糖の還元末端にビオチンを結合させる。
ジストログリカンのリガンドであるラミニンは、糖鎖との結合部位をタンデム型に配置している。ラミニンは結合する糖鎖（長鎖）の一部とスキップしながら結合していると考えられるので、短いオリゴ糖で構成される（a）直線型（二糖ユニットの両端をそれぞれ脱保護と酸化し、NH2とCOOHに誘導）と（b）星型クラスター（四糖にリンカーを結合し、その末端を束ねる）分子の合成を検討する。いずれのクラスター分子も還元末端側でジストログリカン親和性分子と結合させる。
合成糖鎖ができ次第、連携研究者とともに、糖鎖修飾細胞に対してラミニンの集積を評価し、次いで、糖鎖還元末端にジストログリカンと親和性のある抗体や特異的ペプチドを結合させ、同様の検討を行う。十分な効果が得られれば、連携研究者等と協力して、ラミニンとの結合評価を行うほか、疾患マウスに対して投与して病態改善効果を検証する。糖鎖医薬として実証されれば、ポスト遺伝子治療として医学薬学的に大きな波及効果が期待できる。
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| Causes of Carryover |
本申請は2015年度途中での追加採択になったため、学生やポスドクを本研究課題に配置することができなかった。実施期間も短かったため本研究課題にかかる支出が少額で終り、予算残が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
2016年度は適当数の人員を配置して実施を急ぎたい。予算の執行は予定どおり行われると考えている。
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