2017 Fiscal Year Annual Research Report
Does oxdative stress reaction in nucleus accumbes exacerbate cocaine addiction after social defeat stress?
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15K01837
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
大西 克典 久留米大学, 医学部, 助教 (10626865)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河原 幸江 久留米大学, 医学部, 准教授 (10279135)
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
大西 陽子 久留米大学, 医学部, 助教 (70727586)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 薬物依存症 / うつ病 / 転写因子 / 行動実験 / マウス / 側坐核 / 腹側被蓋野 / コカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物の依存症には、身体依存と精神依存がありますが、精神依存の本態は脳神経経路の薬物刺激に対する適応という見方も出来ます。その依存症がストレス下で悪化することは知られていたし、違法薬物でなくとも、ストレスを感じているときに甘いものを欲したり、嗜好品に手を出すと止まらなくなることは誰もが経験したことがあるでしょう。
我々は、通常の薬物依存とストレス後での薬物依存では、脳内で働く分子メカニズムがかなり違うことを見出してきました。ストレスでより依存症が悪化するということから、元々あった依存症の分子メカニズムが強調されるようなメカニズムが働いているというイメージを持ちやすいですが実際はかなり違ったメカニズムや反応性を示すことがわかりました。
具体的には、側坐核におけるドーパミン放出の反応性の違いです。ストレスがない状態で、コカインを連日特定の箱でマウスに投与しても、側坐核におけるドーパミン放出は喚起されません。しかし、ストレスを加えた後だと、同様の連日投与でドーパミンの反応性が上がっていきます。それと連動するように酸化ストレスに反応する蛋白質であるNrf-1の核内発現量が上がることを見出しました。活性を持たないNrf-1を側坐核に過剰発現させると、社会的敗北ストレス後のコカイン依存が減少することを見出しました。さらに抗酸化食物を長期摂取させることでストレスによるコカイン依存を減少させることができ、その際にNrf-1の発現量が減少していることも見出しました。Nrf-1は既に報告しているdeltaFosBと結合することを見出しており、かつ、我々はdeltaFosBを側坐核に発現させることで、うつ病を抑制し、ストレス後のコカイン依存を促進することを報告しているので、Nrf-1とdeltaFosBがストレス後の依存症で重要な転写因子として働いていることが推測されます。
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