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2015 Fiscal Year Research-status Report

父親の高齢化に伴う母子間コミュニケーション障害の神経分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 15K06694
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

吉崎 嘉一  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50393161)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords言語コミュニケーション障害 / 父親の高齢化 / 次世代エピゲノム継承
Outline of Annual Research Achievements

これまでの疫学研究より、父親の高齢化は、様々な精神疾患や発達障害の発症リスクを増大させることが知られている。申請者らはこれまでに、若齢あるいは高齢の父親マウス由来の仔マウスにおいて、母子間の言語コミュニケーション障害を示すことを見出しており、本研究では、その病態基盤の解明を目的とする。
これまでに、母子間の言語コミュニケーションにおける不安の関与が指摘されていることから、若齢および高齢の父親マウス由来の仔マウス脳を用いて、不安に関係する脳領域における神経活動を免疫組織学的に評価した。その結果、高齢の父親マウス由来の仔マウス脳において、不安に関わる脳領域における神経活動の低下を見出した。このことより、高齢の父親マウス由来の仔マウスにおける言語コミュニケーション障害は不安に対する応答性の低下に起因する可能性が示唆された。
また、若齢および高齢の父親マウス由来の精子における包括的メチローム解析を実施し、16個の高メチル化領域と96個の低メチル化領域を同定した。こられのうち5つの低メチル化領域が、既報の自閉症関連遺伝子座の近傍に存在することを確認した。さらに、これらの遺伝子の中から、高齢の父親マウス由来の仔マウスにおいて有意に発現低下する遺伝子を同定した。しかしながら今回解析した遺伝子の中には、不安関連脳領域において発現変化するものは含まれていなかった。また、メチル化領域のモチーフ解析を実施し、メチル化領域の約20%においてREST/NRSF結合サイトが共通して存在することを見出した。REST/NRSFは神経分化を抑制する分子であることから、高齢の父親マウス由来の仔マウスは、神経発生の過程における神経分化が遅延することによる不安の形成異常が言語コミュニケーション異常の病態基盤である可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究計画では、父親マウスの高齢化による言語コミュニケーション障害に関わる神経基盤と父親マウスの精子を用いた網羅的メチローム解析から言語コミュニケーション障害に関わる候補遺伝子をリストアップすることを目指しており、いずれの研究計画とも当初の予定通り実施されている。加えて、後者の網羅的メチローム解析から、父親の高齢化による精子のDNAメチル化領域に共通したREST/NRSF結合サイトを同定した。このことは、加齢という現象がただ単なるエラーの蓄積ではなく、生物学的意義のある現象であることを示唆するものであり、また、この共通した分子基盤を利用することにより、父親の高齢化による次世代における表現系獲得のメカニズム解明の研究に大きな発展性をもたらすことが期待できる。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究成果をもとに、当初の計画に加えて、新たな研究計画を立て直す必要がある。前述したように、若齢あるいは高齢の父親マウスの精子を用いた網羅的メチローム解析の結果より、父親の高齢化に共通した分子基盤としてREST/NRSFの関与が示唆された。REST/NRSFは神経分化を抑制する分子であることから、高齢の父親マウス由来の仔マウスでは神経発生が遅れている可能性が示唆される。このことを明らかにするために、若齢あるいは高齢の父親マウス由来の仔マウス脳の神経発生におけるREST/NRSF標的遺伝子の発現解析や免疫組織学的手法を用いて神経発生の影響について検討する。さらに、高齢の父親マウス由来の仔マウス脳においてREST/NRSF経路の異常が観察された場合には、言語コミュニケーション異常への関与について検討する為に、REST/NRSF阻害剤等を用いた阻害実験を検討する予定である。

  • Research Products

    (10 results)

All 2016 2015

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] Maternal dietary imbalance between omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids impairs corticogenesis and causes mood impairment.2016

    • Author(s)
      Sakayori N., Kikkawa T., Tokuda H., Kiryu E., Yoshizaki K., Kawashima H., Yamada T., Arai H., Kang JX., Katagiri H., Shibata H., Innis SM., Arita M., Osumi N.
    • Journal Title

      Stem Cells

      Volume: 34(2) Pages: 470-482

    • DOI

      10/1002/stem.2246

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Dynamic expression patterns of Pax6 during spermatogenesis in the mouse.2015

    • Author(s)
      Kimura R., Yoshizaki K., Osumi N.
    • Journal Title

      J Anatomy

      Volume: 227(1) Pages: 1-9

    • DOI

      10.1111/joa.12318

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Targeted methylome analysis of aged mouse sperm: significance in transgenerational epigenetics2016

    • Author(s)
      Koike T., Jincho Y., Kobayashi H., Yoshizaki K., Kikkawa T., Matsui Y., Osumi N., Kono T.
    • Organizer
      CREST班会議【エピゲノム】
    • Place of Presentation
      熊本(メルパルク熊本)
    • Year and Date
      2016-01-06 – 2016-01-06
  • [Presentation] Combinatorial effects of paternal aging and Pax6 mutation on behavior of offspring : possible involvement of transgenerational epigenetics2016

    • Author(s)
      Kimura R., Yoshizaki K., Koike K., Inada H., Kikkawa T., Yaegashi A., Matui Y., Osumi N.
    • Organizer
      CREST班会議【エピゲノム】
    • Place of Presentation
      熊本(メルパルク熊本)
    • Year and Date
      2016-01-06 – 2016-01-06
  • [Presentation] 雄性生殖細胞系列におけるPax6の発現-Pax6の新規機能-2015

    • Author(s)
      木村龍一, 吉崎嘉一, 小池航平, 稲田仁, 大隅典子
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸(神戸コンベンションセンター)
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-01
  • [Presentation] Advanced paternal age affect maternal separation-induced vocal communication deficits in the offspring2015

    • Author(s)
      Yoshizaki K., Kimura R., Koike K., Inada H., Osumi N.
    • Organizer
      NTNU-Tohoku Univ. Brain Science Exchange Meeting
    • Place of Presentation
      仙台(東北大学)
    • Year and Date
      2015-11-26 – 2015-11-26
  • [Presentation] Paternal Pax6 haploinsufficiency precociously accelerated vocal communication deficits by advanced paternal aging.2015

    • Author(s)
      Yoshizaki K., Kimura R., Koike K., Inada H., Osumi N.
    • Organizer
      第37回日本生物学的精神医学会
    • Place of Presentation
      東京(ワターホール船堀)
    • Year and Date
      2015-09-25 – 2015-09-25
  • [Presentation] Autistic symptoms induced due to paternal aging are accompanied other medical condition and challenges such like PPI deficits.2015

    • Author(s)
      Koike K., Yoshizaki K., Kimura R., Inada H., Osumi N.
    • Organizer
      第38回日本神経科学会
    • Place of Presentation
      神戸(神戸コンベンションセンター)
    • Year and Date
      2015-07-28 – 2015-07-28
  • [Presentation] Crosstalk between Pax6 haploinsufficiency and paternal aging in modulating offspring behavior: a possible biomarker for sperm aging.2015

    • Author(s)
      Yoshizaki K., Kimura R., Koike K., Inada H., Osumi N.
    • Organizer
      第38回日本神経科学会
    • Place of Presentation
      神戸(神戸コンベンションセンター)
    • Year and Date
      2015-07-28 – 2015-07-28
  • [Presentation] Dynamic expression pattern of Pax6 during spermatogenesis in the mouse2015

    • Author(s)
      Kimura R., Yoshizaki K., Osumi N.
    • Organizer
      第13回幹細胞シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京(東京大学)
    • Year and Date
      2015-05-30 – 2015-05-30

URL: 

Published: 2017-01-06  

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