多系統萎縮症：乏突起膠細胞の鉄代謝異常と酸化ストレス亢進の病的意義の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K06752
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 清水 宏 新潟大学, 脳研究所, 助教 (40608767)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675) ; 高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 多系統萎縮症 / 酸化ストレス / 鉄 / 乏突起膠細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、多系統萎縮症（Multiple system atrophy; MSA）において、鉄過剰とそれに由来する酸化ストレス亢進が病態に関わるという仮説を立て、特に乏突起膠細胞に注目しこれを検証することを目的とする。平成28年度は、MSAおよび正常対照剖検例において、酸化ストレスマーカー関連染色を引き続き行った。平成27年度に検討したmalondialdehyde (MDA)、4-hydroxy-2-nonenal (4HNE)による免疫染色では、MSA被殻のGCIs含有乏突起膠細胞の胞体が染色されたため、症例数を増やして検討したところ同様の結果を得た。黒質・線条体は生理的に鉄を豊富に含有することから、MSAの特に黒質線条体変性優位型において早期から鉄代謝障害・酸化ストレス亢進が特に強く生じていることを予想した。しかしながら、発症5年以内の早期例、発症10年以上の長期生存例の染色結果はほぼ同等であり、また黒質線条体変性優位型およびオリーブ橋小脳変性優位型のMSAの2病理病型間においても、染色性に差異は見られなかった。4HNE、MDAの染色ではバックグランウンドがやや問題であり、病期や病理病型による染色性の差がマスクされている可能性がある。今後、さらに染色賦活法を含めた染色条件等の検討を行う必要がある。また、これまで未検討の酸化ストレスマーカーとしてheme-oxygenase-1(HO-1)の免疫染色を試みたが、MSAにおいて有意な陽性像は得られなかった。また、MSA基底核のputamino-pallidal fiberのミエリン染色性に注目した場合、鉄の沈着程度および酸化ストレスマーカーの染色程度との間に負の相関が認められた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MSAの基底核において、免疫組織学的に鉄過剰と酸化ストレスマーカーの陽性像が示され、その染色性とPutamino-pallidal fiberのミエリン染色性との間には負の相関がみられた。これらの結果から、鉄過剰と酸化ストレス亢進がMSAにおける髄鞘形成障害の一因である可能性が示唆された。

Strategy for Future Research Activity

計画書に則り研究を遂行する。酸化ストレスマーカー免疫染色では、未検討の酸化ストレスマーカーcarboxymethy lysineの免疫染色を追加する。MDA等の染色でのバックグラウンドを減弱させるなどの染色上の努力を継続するとともに、画像解析ソフトを用いた正常対照との量的な比較、MSA病理病型間での比較を行う。乏突起膠細胞に生じている可能性のある鉄代謝障害を明らかにするために、フェロポーチンなどの鉄代謝蛋白質を用いた免疫染色を行う。こうした検討を通じて、MSAでは鉄過剰と酸化ストレス亢進により髄鞘形成障害が生じ、病態が促進される可能性を提言することを来年度の目的としたい。