神経変性疾患：特異的異常蛋白はシナプスを越えるのか

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K06754
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 小柳 清光 信州大学, 医学部, 特任教授 (00134958)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / 軸索 / TDP-43 / プリオン仮説

Outline of Annual Research Achievements

古典型孤発性（s）筋萎縮性側索硬化症（ALS）の疾患特異的なリン酸化（p）TDP-43が神経細胞から神経細胞に連続的に伝播拡散するのかを明らかにする目的で、sALS神経細胞の軸索内と胞体内とにおけるpTDP-43封入体の存在部位と形態を免疫組織学的に検索した。軸索内のpTDP-43は、顔面神経核、舌下神経核の神経細胞、および前角細胞の軸索で見られ、顆粒網状と塊状の2形態を示した。軸索内pTDP-43封入体は臨床経過が比較的短かい症例でのみ見られた。赤核では神経細胞を取り巻く軸索末端にpTDP-43がみられ、pTDP-43に取り巻かれた神経細胞では核内のTDP-43が消失していた。しかし後シナプスであるこれら神経細胞胞体内にpTDP-43の沈着は見られなかった。
多くのsALSで胞体内のpTDP-43封入体と神経細胞脱落を呈する顔面神経核や舌下神経核、前角細胞の軸索でpTDP-43陽性構造物が認められたことは、胞体内と軸索内で、何らかの関連性を有してpTDP-43陽性構造物が形成されていることを示している。軸索外縁のpTDP-43は軸索表面の機能、とりわけ膜電位の変化を障害する可能性が考えられ、跳躍伝導に影響する可能性がある。また塊状のpTDP-43は軸索流を阻害する可能性が考えられ、これはシナプス伝達を障害する可能性がある。これらの機能障害は、顔面や舌、四肢、呼吸筋など支配筋の麻痺を惹起する可能性が考えられ、軸索内にpTDP-43陽性構造を有する症例の経過が短いことや、筋の線維束攣縮と関連しているのかもしれない。sALS下位運動ニューロン軸索に見られたpTDP-43凝集体は軸索の機能障害を惹起している可能性が考えられる。赤核周囲軸索末端のpTDP-43は、核内TDP-43を減量させ、細胞内蛋白合成系の機能不全を惹起している事が考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

筋萎縮性側索硬化症で、疾患特異蛋白リン酸化TDP-43の軸索内における形態と分布の特徴を明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

研究は順調に進行している。今後は、同じく神経変性疾患である、前頭側頭型認知症、パーキンソン病とアルツハイマー病を含むタウオパチーにおける、リン酸化TDP-43、リン酸化αシヌクレイン、リン酸化タウ、ベータの脳内拡散の特徴に付いて検索を推進する。

Causes of Carryover

実験計画が計画より能率的に進行し、物品費と人件費が少なく実行できた。実績は上記したとおり順調にあげている。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度使用額は、平成28年度請求額と併せ、前頭側頭型認知症、パーキンソン病とアルツハイマー病を含むタウオパチーにおける、リン酸化TDP-43、リン酸化αシヌクレイン、リン酸化タウ、ベータの脳内拡散の特徴に付いて免疫組織学的試薬類の購入等に充てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Axonal TDP-43 aggregates in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2016)
  • Author(s): Onozato T, Nakahara A, Suzuki-Kouyama E, Hineno A, Yasude T, Nakamura T, Yahikozawa H, Watanabe M, Kayanuma K, Makishita H, Ohara S, Hashimoto T, Higuchi K, Sakai T, Asano K, Hashimoto T, Kanno H, Nakayama J, Oyanagi K
  • Journal Title: Neuropathology and Applied Neurobioly Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/nan.12310
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant