2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the mechanisms underlying the maintenance/differentiation of neural stem cells and brain development/evolution in mammals
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15K06773
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大塚 俊之 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 准教授 (20324709)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 神経発生 / 神経幹細胞 / 脳発生 / 脳進化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
human HES1, HES4, HES5 の強制発現実験において、いずれも大脳皮質領域におけるニューロン分化抑制・神経幹細胞維持活性を認めた。またHES4のプロモーターを用いたレポーターアッセイにより、HES4がNotchシグナルによる活性化を受け、negative feedbackにより自身の転写を抑制することが確認された。
カニクイザル胎児脳におけるHES1, HES4の発現をin situ hybridization法により解析したところ、HES1, HES4ともに神経幹細胞の存在する脳室周囲帯における発現を認めた。
Tet-Onシステムを用いて、脳の神経幹細胞においてHes1, Hes5, HES4を高発現するトランスジェニックマウスの解析を行い、Hes1, Hes5の高発現によりニューロン分化が抑制され神経幹細胞が維持された結果、脳室が拡大し皮質板が菲薄化する表現形が認められ、HES4の高発現マウスでは比較的軽度の神経幹細胞維持効果が認められた。Hes1強制発現マウスにおいては、ニューロン・グリア産生の移行タイミングが早まっていたが、浅層ニューロン産生は緩徐でより遅い時期まで遷延していた。哺乳動物の脳の進化に寄与したと考えられているbasal radial glia様細胞の増加が認められ、Hes1の発現レベルの変化が脳の進化に関与している可能性が示唆された。成体脳において神経幹細胞プールが増大しており、Hes1の発現をシャットダウンすることによる新生ニューロンの増加を認めた。Hes5強制発現マウスにおいても、ニューロン・グリア産生の移行タイミングが早まっており、Hes5によるHmga転写活性の抑制が確認され、Hes5の発現レベルの変化がHmgaの発現に影響して移行タイミングを制御している可能性が示唆された (Bansod et al., 2017)。
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