2016 Fiscal Year Research-status Report

小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常による認知症の発症機序

Research Project

Project/Area Number	15K06791
Research Institution	Institute of Physical and Chemical Research
Principal Investigator	濱田耕造国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (00311358)
Project Period (FY)	2015-04-01 – 2020-03-31
Keywords	カルシウムシグナリング / チャネル / 受容体 / アロステリック制御 / ゲート機構
Outline of Annual Research Achievements	認知症に有効な治療法は未だ無く新たな分子メカニズムの探索が必要である。IP3受容体は小胞体の膜上に局在するタンパク質で、個体の発生や神経のシナプス可塑性を担う。IP3受容体は四つ組み合わさって中心部にカルシウムイオン（Ca2＋）を一つだけ通す小さなイオン透過口を形成しカルシウムチャネルとして働く。IP3受容体の遺伝子変異は、家族性脊髄小脳失調症やGillespie（ガレスピー）症候群の原因となり、認知症の主な原因である神経変性にも関与していることが知られている。そのため、IP3受容体の動作原理の解明はこれらの病気の治療薬の開発につながると期待されています。しかし、既知のリガンド作動型イオンチャネルに比べて、IP3受容体のIP3結合部位はチャネル部位から大きく離れているため、リガンドのIP3が物理的にどのようにチャネルを開けるのか不明であった。本研究では小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常が認知症の機能障害や毒性機序に関与するという新しい仮説について研究を行っている。IP3受容体のアロステリック変化がオートファジーの制御異常に関わることが示唆され、この成果は共著で総説に紹介された(Autophagy, 2016)。更にこれを認知症の予防法や創薬に役立てるにはアロステリック変化の詳細なメカニズムを理解する必要がある。本研究ではアロステリック変化の動作原理を解明するため、全体の80％を占める巨大な細胞質ドメインの負染色やクライオ電子顕微鏡、そしてＸ線結晶構造解析を行った（PNAS, 2017）。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本研究課題の内容をまとめPNASに論文を発表することができた。
Strategy for Future Research Activity	これまでにIP3受容体のアロステリック制御異常がハンチントン病の発症に関与する可能性について実験を行ってきた。今後はこれを発展させるためアルツハイマー病など他の神経変性疾患モデルを用いて独自の仮説を検証する。認知症原因タンパク質とされるタウやハンチンチン、そしてαシヌクリンなどがIP3受容体のアロステリック制御異常を起こすか否か実験する。並行して更に詳細な分子メカニズムを解明するため既に得られた結晶化条件及びタンパク質の変異部位を精密化しＸ線結晶構造解析の分解能の向上を目指したい。