2018 Fiscal Year Research-status Report
小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常による認知症の発症機序
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15K06791
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
濱田 耕造 近畿大学, 薬学部, 研究支援者 (00311358)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | カルシウムシグナリング / イオンチャネル / 受容体タンパク質 / アロステリック制御 / ゲート機構 / 小胞体 / X線結晶構造解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症のメカニズムは充分に理解されておらず、新たな分子メカニズムの探索が必要である。本研究は小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常と脳機能低下の関連について研究し、認知症メカニズムに関する新しい手掛かりを得ることを目的とする。
小胞体の膜上に存在するアロステリックタンパク質であるIP3受容体はカルシウムチャネルとして働き、個体発生やシナプス可塑性を担い、脳の記憶や学習に関与することが明らかにされている。IP3受容体の遺伝子変異はヒト家族性脳疾患である脊髄小脳失調症やGillespie症候群の原因となり、認知症の主な原因である神経変性に関与し、IP3受容体の動作原理の解明はこれらの疾病の理解と治療薬の開発に役立つと考えられる。しかし、IP3受容体のIP3結合部位は、カルシウムイオン透過孔から90オングストロームも離れていることが最近明らかとなり、IP3が物理的にどのようにチャネルを開けるのか謎であった。
本研究課題により、世界で初めて2217アミノ酸残基からなる巨大な細胞質ドメインのＸ線結晶構造解析に成功し原著論文及び総説に成果を発表し(PNAS, 2017)、これらの成果は日刊工業新聞と科学新聞そして化学工業日報に掲載された。また、この研究成果は二つの異なるゴードン会議に認められ口頭とポスター発表を行った(GRC,2017; GRC,2018)。更にＸ線結晶構造解析で示唆された「リーフレット」部位の変異体を作成し機能解析を行った(PNAS, 2017)。結果、IP3結合による構造変化は競争相手がNature誌に発表したクライオ電顕構造で示されたC末端ではなく、寧ろ巨大な調節・カップリング領域のグローバルな構造がリーフレット領域によりチャネルに伝達されることが必須であることを証明した。これらの成果と最近の研究を総説としてまとめた（Messenger, 2018; 実験医学,2018； BBA, 2018）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画では5年間の実験結果をまとめ国際誌に発表する計画であった。しかし、競争相手の研究がNature誌に掲載されたこともあり、実験を加速して行った結果、当初の予定より早い３年間で本研究課題の内容をまとめPNASに論文（PNAS, 2017）を発表することができた。更にこの成果の解説を含めた総説を投稿し出版できた（Messenger, 2018; 実験医学,2018； BBA, 2018）。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回新しいゲート機構(PNAS,2017)が初めて明らかとなったので、認知症で生じる脳機能低下とこれがどの様に関連するのか研究することが可能となった。既に我々は認知症患者の脳で活性化されるトランスグルタミナーゼがIP3受容体の構造変化をロックし機能低下を引き起こすことを明らかにしている。トランスグルタミナーゼがIP3受容体のどの部位に作用し構造変化を阻害するのか詳細に解析を進める。さらに、この部位がIP3受容体の立体構造においてどのような位置にあるのか解析し脳の機能低下との関連を考察する。
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| Causes of Carryover |
所属研究室が今年度で閉鎖されることになり本計画の変更が余儀なくされた。これは使用計画を作成した時点では全く予期できず急遽計画を変更した。所属先の移動に伴う費用など新たに必要な経費が発生し次年度使用額が必要となった。
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