2020 Fiscal Year Research-status Report
小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常による認知症の発症機序
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15K06791
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
濱田 耕造 東邦大学, 理学部, 訪問研究員 (00311358)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | カルシウム / 小胞体 / 認知症 / 細胞内シグナリング / イノシトール三リン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症の分子メカニズムは充分に理解されておらず、新たな視点に基づく研究が必要である。本研究では小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御の異常が脳機能の低下を起こす可能性を調べ、認知症メカニズムの新しい手掛かりを得ることを目的とする。小胞体膜に存在するイノシトール1,4,5-三リン酸(IP3)受容体はカルシウムチャネルとして働くアロステリックタンパク質であり、記憶や学習などの脳機能に必須のタンパク質分子である。IP3受容体は脊髄小脳失調症やGillespie症候群の原因で、認知症の原因となる神経変性やアポトーシスそしてオートファジーを制御する。従って、IP3受容体の動作原理を解明することにより認知症の分子メカニズムの理解と治療薬の開発に役立つと考えられる。近年のクライオ電子顕微鏡の成果によれば、IP3受容体のIP3結合部位はカルシウムイオン透過孔から90オングストローム離れている。IP3が物理的にどうやってカルシウムチャネルを開けアロステリック因子がどのように機能を制御するのか謎であった。本研究課題により世界で初めて2217アミノ酸残基からなる巨大なIP3受容体細胞質ドメインのＸ線結晶構造解析に成功し原著論文(PNAS 2017)及び総説(BBA 2018, Messenger 2018)に成果を発表した。更にＸ線結晶構造解析で示唆された「リーフレット」部位の変異体を作成し機能解析を行った。結果、IP3が結合して生じる構造変化がチャネルに伝達される経路は、他グループがNature誌に発表したものと異なり、リーフレットを介する新しいゲート機構を提案し証明した。これらの成果と最近の知見をまとめ、IP3受容体の構造可塑性が細胞内局所機能を制御するモデルを総説論文に出版した(Annual Rev Physiol 2020)。本研究で得たユニークなモデルは、将来、認知症予防や治療の新規の創薬ターゲットを提供するものと期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、世界的にコロナウイルスの被害により東邦大学の研究室で実験できる状況ではなく、ほとんど日本に帰国すらできなかった。これは本研究課題を申請した当初は全く予期していなかった。しかし、その状況下において、文献調査や過去のデータの整理など、実験以外の学術的な研究を進め論文や総説を書くことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、コロナ禍で全くストップしてしまった実験を再開することが大きな課題である。そのためには研究室や事務手続きのリモート環境の整備も必要と考える。
本研究課題では充分に基礎的研究の成果を発表ができたと考えるが、さらなる発展と応用のため、認知症の疾病対策のために具体的な研究に展開できるよう努力を進めたい。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍により、東邦大学の実験室で本研究課題を進めることができなかった。コロナウイルスの世界的パンデミックにより、日本国への帰国すらも極めて難しい状況になった。次年度は、研究の再開に向けて、実験や旅費などに使用したい。
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