2021 Fiscal Year Research-status Report
小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常による認知症の発症機序
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15K06791
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
濱田 耕造 東邦大学, 理学部, 訪問研究員 (00311358)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | カルシウムシグナリング / チャネル / 受容体 / アロステリック制御 / ゲート機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症のメカニズムは充分に理解されておらず、新たな分子メカニズムの探索が必要である。本研究は小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常と脳機能低下の関連について研究し、認知症メカニズムに関する新しい手掛かりを得ることを目的とする。小胞体の膜上に存在するアロステリックタンパク質であるIP3受容体はカルシウムチャネルとして働き、個体発生やシナプス可塑性を担い、脳の記憶や学習に関与することが明らかにされている。IP3受容体の遺伝子変異はヒト家族性脳疾患である脊髄小脳失調症やGillespie症候群の脳疾患の原因となることが既に確立されている。IP3受容体が認知症の主な原因とされるアポトーシスやオートファジーそして細胞老化に関与することが明らかとなり、IP3受容体の動作原理の解明はこれらの素過程が関与する疾病の理解と治療薬の開発に役立つと考えられる。
本研究課題により世界で初めて2217アミノ酸残基からなる巨大なIP3受容体細胞質ドメインのＸ線結晶構造解析に成功し、課題期間中に原著論文及び総説に成果を発表し(PNAS,2017)、日刊工業新聞と科学新聞そして化学工業日報に掲載された。また、この研究成果は二つの異なるGordon Research会議に認められ発表を行った(GRC,2017; GRC,2018)。更にＸ線結晶構造解析で示唆された「リーフレット」部位の変異体を作成し機能解析を行った。結果、IP3が結合して生じる構造変化がチャネルに伝達される経路は、競争相手がNature誌に発表したC末端仮説では無く、リーフレット領域を介する新規の動作原理を初めて証明した。これらの成果と最近の知見をまとめ総説論文を出版した（Annual Rev Physiol, 2020）。アロステリック制御機構に関する共同研究を進め原著論文を発表した(BBA, 2022, Cell Death Diff, 2022)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コロナウイルスの被害により、海外と日本との移動において多大な障害があり本研究課題の実験を行うことに致命的な問題があった。これは本研究課題を申請した当初は全く予期していなかった。しかし、その状況下において、文献調査や過去のデータの整理など、実験以外の学術的な研究を進め総説を書きパブリッシュされた(Annual Rev Physiol, 2020) 。これを更に発展して欧米の研究機関と国際共同研究を展開し査読付きの国際誌に出版された。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題のIP3受容体の新知見から推論される「立体構造の可塑性」と、「細胞内マイクロドメインの機能的多様性」との連関についての独自の新モデルを提唱し総説を出版し、さらに国際共同研究の成果を原著論文に発表した。今後は、細胞内マイクロドメインにおいて立体構造の可塑性が如何に制御され機能しているかを調べる。これは認知症の予防や治療を考える場合の手掛かりとして、これまでに無い全く新しい方向性を提供する。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルスの被害により本計画の変更が余儀なくされた。これは使用計画を作成した時点では全く予期できず急遽計画を変更したため、次年度使用額が生じた。次年度は、研究の再開に向けて、実験や旅費などに使用したい。具体的には分子生物学の研究に必要であるDNA構築のための試薬と、タンパク質やペプチドの分離精製のための生化学的な試薬の購入を予定している。国際共同研究を展開する上で必要な経費に使用できることを期待している。
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