2017 Fiscal Year Annual Research Report
Physiological role of RNA surveillance mechanism in the central nervous system
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15K06804
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
徳永 暁憲 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 統合加齢神経科学, 室長 (70549451)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
濱田 文彦 大分大学, 医学部, 教授 (70252707)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 神経発生 / 神経幹細胞 / NMD / PI3K-AKT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NMDの主要構成因子UPF1の生理的役割を解明するためUPF1-floxマウスを作成し、更にUPF1-floxマウスと中枢神経特異的Creマウス(Nestin-Cre)を交配して神経特異的UPF1欠損マウス(Nestin-Cre:UPF1-flox)を作成してNMD機構が神経発生に及ぼす影響を生体を用いて解析した。その結果、UPF1欠損マウスは胎生期に、神経特異的UPF1欠損マウスは出生後に致死となりNMDが神経幹細胞の維持および正常な神経分化に必要不可欠な役割を持つことが示された。
またUPF1はPI3K related KinaseであるSMG1によるリン酸化制御を受けていることが明らかとなっており、線虫においてNMD実行因子UPF1とその上流に位置するSMG1がPI3K-AKTシグナルと連動して寿命調節に働くことが近年報告されている。そこで昨年よりUPF1のリン酸化に関与するPI3K-AKTシグナルについての解析を併せて行った。特に成体での解析系としてPI3K-AKTシグナルに異常を示すアルツハイマー病モデルマウス(APPKI)および糖尿病モデルマウス(STZ)を対象疾患に選び、生化学的解析および行動試験(Open field、高架式十字迷路、Y字迷路、T字型水迷路)を中心とした脳機能解析を行った。その結果、病態の進行に呼応したPI3K-AKTシグナルのリン酸化亢進とそれに伴う認知機能の低下が両疾患モデルマウスで認められ、脳内PI3K-AKTシグナルの変動がAD病態の進行と強く相関することが見出された。
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