2018 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of a novel key regulatory molecule, USP2, in energy homeostasis
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15K06805
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| Research Institution | Rakuno Gakuen University |
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Principal Investigator |
北村 浩 酪農学園大学, 獣医学群, 教授 (80312403)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ユビキチン / USP / マクロファージ / 視床下部 / 2型糖尿病 / 遺伝子組換えマウス / 骨格筋 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子組換えマウスや培養細胞を用いて新たなエネルギー代謝制御分子と想定されるUSP2のマクロファージ、脂肪組織、骨格筋、視床下部における役割とその作用分子機序について解析し以下の成果を得た。
①マクロファージ選択的Usp2トランスジェニックマウスは長期の高脂肪餌を給餌すると体重増加が亢進した。また空腹時のインスリンレベルの上昇がみられインスリン抵抗性が進んでいた。培養細胞を用いた検討でマクロファージのUSP2は脂肪細胞からの液性因子の分泌を間接的に制御することで骨格筋や肝臓でのインスリン感受性を調節していることを明らかにした。②マクロファージのUSP2はリポ多糖体などのパターン認識受容体活性時の炎症性サイトカインの産生を抑制する抗炎症分子であることも明らかにした。またこれは転写因子であるOCT1とOCT2比を変化させることで調節することも明らかにした。③脳におけるUSP2の2つのバリアントUSP2AおよびUSP2Bの発現部位を調べたところ、視床下部を含む広範な領域で発現が認められ、その発現細胞も同定した。低血糖に伴い視床下部の特定の領域のニューロンで発現が変化することを見出した。④当初予定したウイルスベクターでなく選択的阻害剤を視床下部に投与したところ血糖値の変化がみられた。⑤骨格筋選択的Usp2ノックアウトマウスや神経選択的Usp2ノックアウトマウスを作製した。これらは長期の通常飼育ではエネルギー代謝に変化は見られなかった。⑥筋芽細胞のUsp2遺伝子を欠損させたところ、細胞内の活性酸素蓄積量が増し、ミトコンドリアが機能不全となった。またUsp2欠損筋芽細胞ではミトコンドリアの活性酸素の蓄積を抑制するタンパク質の発現不全が認められた。⑦マクロファージの免疫沈降実験でUSP2がユビキチン化を制御する新たな被調節分子を見出した。
以上のことからUSP2は全身の様々な細胞や組織でエネルギー代謝や炎症制を制御する分子であることが判明した。
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| Remarks |
本研究課題の成果で得た賞に関するニュース記事。
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[Journal Article] Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation2018
Author(s)
Kenta Kikuchi, Mayumi Iida, Naoki Ikeda, Shigetaka Moriyama, Michito Hamada, Satoru Takahashi, Hiroshi Kitamura, Takashi Watanabe, Yoshinori Hasegawa, Koji Hase, Takeshi Fukuhara, Hideyo Sato, Eri H. Kobayashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto, Masato Tanaka, Kenichi Asano
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Journal Title
Journal of Immunology
Volume: 201
Pages: 635-651
DOI
Peer Reviewed
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