2015 Fiscal Year Research-status Report
グリオブラストーマ由来血管の発生機序とその性質がもたらす悪性度への影響
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15K06823
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
山下 年晴 筑波大学, 医学医療系, 助教 (50400677)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 血管新生 / 低酸素応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経膠芽腫（グリオブラストーマ：GBM）は予後が非常に悪い腫瘍であり，それは主に高い増殖性と浸潤性によるものである．増殖や浸潤といった現象にはがん微小環境が重要であることが指摘されている．特に血管内皮細胞はがん微小環境構成要素の中で最も重要である．腫瘍血管内皮細胞は正常血管とは性質が大きく異なりがんの浸潤や増殖を支持する役割を担っていると考えられる．この血管内皮細胞が既存の血管からの新生だけでなく，腫瘍細胞から形質転換し血管内皮細胞や周皮細胞としてがん微小環境を構築していることが近年注目されている．我々はこの細胞の性質を解析することによってGBMに対するこれまでにない効率的な新しい分子標的を見いだすことを目的として，この細胞の形質転換の分子機構，由来となる細胞の解析を実施する．特に腫瘍血管内皮細胞は正常血管内皮細胞と性質が異なることが知られている．近年さらにGBM細胞から血管内皮細胞や周皮細胞が分化してくる報告されており．その機能解析が重要実を帯びている．そこで本研究にて手術検体であるGBM原発腫瘍より単離した血管内皮細胞における関連因子発現を解析したところ，SDF-1の発現が亢進していることが分かった，通常この因子は正常血管では発現しておらず腫瘍血管特異的な特長であるさらにこのレセプターであるCXCR4およびCXCR7も発現しており，パラクラインまたはオートクラインで作用していることが示唆された．この因子は低酸素応答性の因子であることから，血管の形質転換には低酸素が関与している事が考えられる．そこで我々は新たに低酸素刺激と血管内皮細胞および種皮細胞の形質転換の関連を明らかにした．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題遂行により，GBM微小環境を構築する腫瘍血管の性質を知ることが可能となる．これは今まで外科的手術や既存の抗VEGF抗体製剤などの抗がん剤では限界であったGBMに対する治療に関して新しい知見を得ることが出来ると考えている．がん微小環境を対象とした分子標的治療法の改善およびGBMの予後不良において，最も大きな課題である浸潤に対して新しいモデルが提唱できると見込まれる．つまりGBMの浸潤には，腫瘍細胞だけでなく腫瘍血管内皮細胞や周皮細胞も積極的に関与しているという考え方である．この時に作用する血管内皮細胞の機能は前述のように正常血管内皮細胞や血管内皮前駆細胞とは異なった性質を有している．そこで我々は腫瘍血管内皮細胞がどのようなメカニズムで発生するのか，そしてその機能はどのように異なり，どのように作用するのかを明らかにする．具体的には以下の研究計画・方法に従って遂行する．これまでに予備的な実験により，初代培養ヒトGBM細胞をマトリジェルと共に免疫不全マウスの皮下に移植し形成させた腫瘍において，移植したヒトGBM細胞から血管内皮細胞の性質を有する細胞が出現することが認められた．さらに前述のようにこの際に低酸素応答性のサイトカインであるSDF-1の発現亢進を認めたことから，腫瘍血管は自ら周辺環境を変化させ血管の新生，浸潤および腫瘍細胞の浸潤を促進していることが示唆された．
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| Strategy for Future Research Activity |
GBMがどのようにして血管内皮細胞・周皮細胞としての性質を獲得するのかを明らかにするために，その条件を詳細に探ると共に関与する因子をスクリーニングする．これまでにはSDF-1の発現亢進が確認されているが，その他の因子についてもスクリーニングを行う，さらに形質転換によって得られた血管内皮細胞の機能が血管内皮前駆細胞由来の腫瘍血管とまた正常血管とどのような機能差があるのか血管内皮前駆細胞としての能力の違いを解析する．そのために検体から直接採取した血管内皮細胞（GBMEC）や周皮細胞と，GBM細胞から形質転換によって得られた細胞の性質の違いを，共培養法，細胞生物学的，分子生物学的にて解析する，またin vivoにおいても共移植法等の動物実験モデルを用いて，得られた結果を証明する．これらの解析により，最新の分子標的薬を用いても治療効果が得られにくいGBMに対して，新しい分子標的治療法を提唱することが出来，新規治療薬開発を目指すことが出来る．また血管内皮細胞は，転移にも関与している事から，他の難治性のがんに対しても応用性が高く，医療技術の発展に大いに貢献できると考えている．
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