2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of oncogene-induced replication stress response patyways
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15K06825
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
関本 隆志 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (20436322)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 発がん性複製ストレス / c-Myc / Y-family Polymerase / Polymerase η / Mus81-EME2 / synthetic lethality |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん遺伝子の活性化による発がんシグナルが誘導するDNA複製の遅延・停止（発がんRS {replication stress}）はゲノム不安定性を介して発がんを促進する。一方、このRSは細胞老化・死を引き起こすため、RSを緩和する応答機構が前がん・がん細胞の生存に寄与する。したがって、発がんRSやそれに対する応答機構を明らかにすることは発がん課程を解明し、がんの新規治療法の開発に繋がることが考えられ、非常に重要である。
損傷乗り越えDNA合成(TLS)ポリメラーゼは紫外線や薬剤に対するRS応答に重要な役割を果たすが、発がんRS応答における機能はほとんど判明していない。そこで、本研究では発がんRSにおけるY-family TLSポリメラーゼの働きについて解析した。
薬剤添加によりがん遺伝子Mycを活性化し、発がんRSを誘導するモデル細胞システムを用いて、以下の結果を得た。(1) Y-family ポリメラーゼの中で、Polηの発現抑制が特異的にMyc発現細胞の増殖を抑制した。(2) Mycにより活性化される複製フォーカスにPolηが動員された。(3) Polη発現抑制は、Mycによる複製フォーク進行遅延・停止とDNA二重鎖切断（DSB）形成を促進した。(4) 触媒活性を欠損するPolη変異体は、Myc発現細胞においてDSB形成を引き起こした。(5) Polη発現抑制時のMyc誘導性DSB形成の亢進は構造特異的ヌクレアーゼMUS81-EME2に依存した。(6) Myc発現細胞においてPolηとMUS81-EME2を同時に発現抑制すると、相乗的にRSを増強し細胞死を促進した。以上の結果は、Myc高発現がん細胞においてPolηとMus81/EME2が合成致死の関係にあり、これらが治療標的となる可能性を示唆する。
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