2015 Fiscal Year Research-status Report
熱ショック転写因子(HSF1)を標的とするがん治療法開発に向けた分子基盤の確立
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15K06866
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
小田 司 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (10323643)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 細胞老化 / HSF1 / p53 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１)HSF1抑制による細胞老化の分子機構
HSF1の急性欠乏はp53-p21経路依存的に、ヒト繊維芽細胞に細胞老化を誘導する。この過程において、p53は安定化されるが、その分子機構は明らかでない。PMLはp53ユビキチンリガーゼであるMDM2と結合してp53の安定化に関与すると報告されている。今回、HSF1抑制によりPML bodyとMDM2の共局在が増加することが明らかになった。また、PML RNAiは、sHSF1抑制誘導の細胞老化を部分的に抑制した。この結果はHSF1抑制による細胞老化制御にPMLが関与していることを示唆する。次に、HSF1抑制で発現変動する遺伝子の中で、p53安定化に関与する可能性のあるものを抽出し解析をおこなった。DHRS2はMDM2と結合してp53を安定化すると近年報告された分子である。DHRS2に対する抗体を作製して細胞内局在を調べたところ、HSF1抑制で、核小体におけるDHRS2 とMDM2 signalが増強した。RNAiでDHRS2を抑制すると、部分的にp53-p21経路の活性化と細胞老化が阻害された。この結果は、HSF1抑制で誘導されるDHRS2がMDM2を核小体にとどめ、p53-p21経路の活性化と老化誘導を制御している可能性を示唆する。DHRS2は様々な老化シグナルで発現誘導されるので、その機能解析を進めている。
（２）RB/p53欠損腫瘍細胞株の増殖・生存におけるHSF1の役割
ドキシサイクリン誘導性shHSF1を発現するヒト前立腺がん細胞株DU-145を作製しHSF1を抑制すると増殖が低下した。また、コロニー内の細胞数がコントロールと比べて著しく減少していた。このときHSF1の主要な標的遺伝子HSP70, HSP90の発現量に大きな変化は見られなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
目的の一つであるp53活性化の制御機構に関わる分子を同定した。特にDHRS2は、様々なストレスにより発現誘導され、また、その発現レベルと乳がんの悪性度との関連が報告されている。したがって、その機能解析は発がん、がん治療に新しい知見を与える可能性がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの結果に基づき、引続き予定の研究計画を遂行する。特にDHRS2の機能解析、特に細胞老化、発がんとの関連に重点をあてて研究を進める。
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| Causes of Carryover |
研究の一部を次年度に行なうことになり、それに伴う消耗品を購入するため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究遂行に必要な消耗品を、次年度に購入する予定。
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| Remarks |
群馬大学生体調節研究所 http://www.imcr.gunma-u.ac.jp
群馬大学生体調節研究所遺伝子情報分野 http://molgen.imcr.gunma-u.ac.jp
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