2018 Fiscal Year Annual Research Report
A novel signaling crosstalk between prostaglandin E2 receptors and IGF-1 receptor as a possible molecular target for antitumor therapy
| Project/Area Number |
15K06873
|
|---|
| Research Institution | Musashino University |
|---|
Principal Investigator |
高橋 徹行 武蔵野大学, 薬学部, 講師 (00403692)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上原 久典 徳島大学, 病院, 教授 (30263809) [Withdrawn]
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | PGE2受容体 / がん / メタボローム / グルタミン酸代謝 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに申請者はメタボローム解析をはじめとした各種検討で、EP2/EP4シグナリング阻害によるグルタミン酸代謝経路変動の責任分子の一つとしてgammmaglutamylcyclotransferase
(GGCT)を見出した。前年度までの検討でEP2/EP4拮抗剤処理がIGF-1刺激下のヒト膵臓がん細胞株BxPC-3でGGCT発現をin vitro、in vivo両条件で誘導する事、膵臓がん由来細胞株BxPC-3より樹立したGGCT恒常的ノックダウン株を用いた解析よりGGCT発現低下が細胞増殖速度の低下とIGF-1による増殖刺激に対する感受性の低下をもたらす事、この低下は変異GGCT(アミノ酸配列が変化しないよう遺伝子配列を変異させたGGCT)を導入する事で完全に回復する事を示した。
GGCT恒常的ノックダウン株および変異GGCT導入細胞を用いて更なる解析を進めた結果、GGCT発現低下による細胞増殖速度の低下に付随してGGCT恒常的ノックダウン株ではG0/G1期の細胞数増加とS期およびG2/M期の細胞数減少、すなわちG0/G1 arrestが引き起されている事が明らかになった。この現象は変異GGCTの導入で回復したため、細胞増殖におけるGGCTの作用には細胞周期制御も関与している事が明らかになった。
また、親株BxPC-3に未変異体および変異GGCTを過剰発現させたところ、興味深い事に両細胞において細胞増殖速度の低下と活性化ERKレベルの減少が認められた。
|
