原発性胆汁性肝硬変の病態進展に関連する遺伝要因の探索

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K06908
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 川嶋 実苗 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00396706)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性肝硬変 / ゲノムワイド関連解析 / 層別化解析 / Replication Study

Outline of Annual Research Achievements

中年女性に好発し、肝不全に至ると肝移植以外には救命方法が無い難病として知られる原発性胆汁性肝硬変（PBC）の発症メカニズムや病態の進展に関与する遺伝要因を探索し、病態メカニズムの解明や治療や早期診断等に使用できる因子を探索することを目的としたゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施している。
H27年度は、2012年に報告した487名のPBC患者および476名の対照者を用いたGWASに、更に894名のPBC患者および1029名の対照者を加えたGWASを実施し、512名のPBC患者および6512名の対照者を用いたReplication Studyを実施し、新規のPBC関連遺伝子を1つ見つけることに成功し、現在論文投稿中である。
また、PBC患者計1893名を対象とした層別化解析（PBC患者において観察される自己抗体[抗gp210抗体陽性vs陰性、など]や重症度[Stage 1-3]により比較）を実施した。各要因による解析において様々な候補遺伝子・変異が検出されたが、遺伝学的ないくつかの指標から、それぞれの候補遺伝子を順位付けし、順位の高いものからその後の機能解析を順次進めている所である。現在、PBCの重症度と関与する遺伝要因の細胞内での発現量の違い等を検討しており、GWAS論文がAcceptされ次第投稿予定である。
海外（イタリア、カナダ）との共同研究は、まずはX染色体の解析から進めた。同じ方法でQC、補正、関連解析を実施した。また、Imputationも同じ方法で実施済み。海外との比較をH28年度実施予定である。
パスウェイ解析については2013年に報告されたLinear Combination Testを、遺伝子内のTOP HIT、連鎖不平衡の状態、統計解析手法の選択、どの程度の有意差まで重み付けに加えるか等、条件を振って実施したが、新規パスウェイの明らかな関与は検出されなかった。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究実績の概要への記載の通り、平成27年度に実施予定の層別化解析、海外との共同研究、およびパスウェイ解析は予定通り実施した。また、平成28年度に実施する計画だった、層別化解析から検出された抗gp210 抗体関連候補多型周辺領域の連鎖不平衡状態の確認、TagSNPsの決定、ImputationによるGWASが既に終了している。

Strategy for Future Research Activity

平成28年度分として当初から計画している予定に加え、パスウェイ解析については、Linear Combination Testの条件をもう少し振ってみるのと、2015年にPBCのイタリアとカナダのCombined analysisとして報告された、GCTAソフトウェアを使用したconditional解析を日本人でも実施し、有望なパスウェイが検出されるか試す予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Humanitas University(イタリア)
  • Country Name: ITALY
  • Counterpart Institution: Humanitas University
• [Int'l Joint Research] Cambridge University(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: Cambridge University
• [Journal Article] Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1. (2015)
  • Author(s): Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N, Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K
  • Journal Title: Hum Genet. Volume: 134 Pages: 737-747
  • DOI: doi: 10.1007/s00439-015-1556-3
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Disease susceptibility genes shared by primary biliary cirrhosis and Crohn's disease in the Japanese population. (2015)
  • Author(s): Aiba Y, Yamazaki K, Nishida N, Kawashima M, Hitomi Y, Nakamura H, Komori A, Fuyuno Y, Takahashi A, Kawaguchi T, Takazoe M, Suzuki Y, Motoya S, Matsui T, Esaki M, Matsumoto T, Kubo M, Tokunaga K, Nakamura M
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 60 Pages: 525-531
  • DOI: doi: 10.1038/jhg.2015.59
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ゲノムワイド関連解析から同定された日本人原発性胆汁性肝硬変症発症に抑制的な HLA ハプロ タイプの効果 (2015)
  • Author(s): 安波 道郎、中村 仁美、徳永 勝士、川嶋 実苗、西田 奈央、人見 祐基、中村 稔
  • Organizer: 第 60 回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-16
• [Presentation] Dissection of HLA class II in Japanese primary biliary cirrhosis: epistasis of protective HLA-DQ allele and additional contribution of HLA-DP allele. (2015)
  • Author(s): M. Yasunami; H. Nakamura; K. Tokunaga; M. Kawashima; N. Nishida; Y. Hitomi; M. Nakamura
  • Organizer: American Society of Human Genetics 2015
  • Place of Presentation: Baltimore (U.S.A.)
  • Year and Date: 2015-10-07 – 2015-10-07
  • Int'l Joint Research