2016 Fiscal Year Research-status Report
データベースを利用したNMR創薬支援パイプラインの開発
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15K06970
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
小林 直宏 大阪大学, たんぱく質研究所, 特任准教授(常勤) (80272160)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
児嶋 長次郎 横浜国立大学, 大学院工学研究院, 教授 (50333563)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ＮＭＲ / ホモロジーモデリング / 自動解析 / データベース |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノム配列情報がコードしているタンパク質について、実験的に解明されている立体構造は総ゲノム配列全体の約10％程度であり、多くの創薬ターゲットの機能構造が不明なままである。近年技術的進歩が著しい構造予測法を用いることによりモデル構造を複数のターゲットとして立体構造ベースによる創薬研究事例が増加する一方、期待される構造情報の精度が十分でないため膨大な費用と時間がかかってしまう。本研究課題においてはNMR創薬研究のターゲットとなりうるモデル構造の2次データベースを構築し、NMR実験データのデータベースであるBMRBに登録されている化学シフトデータのうち配列相同性が60%以上のデータを持つものをリンクさせる。またUniprot、OMIM、IntActなどの外部の生命化学系データベースとのリンクを作成し、タンパク質機能情報、一塩基置換情報、疾患情報、タンパク質-タンパク質相互作用情報などをリンクさせた創薬支援データベースを構築する。このデータベースより得られる創薬ターゲットのモデル構造と化学シフト情報を元に、実験的に得られる化学シフトと溶液構造の解析を高精度に自動実行するためのNMR分子置換システムの開発と自動化パイプラインに用いるパラメータ群の最適化を行う。このシステムによる精度の高いNMR分子置換法をリガンド複合体解析と組み合わせることでコストパフォーマンスに優れ、ラボスケールで運用可能かつハイスループットな創薬支援パイプラインを開発し、実際の創薬研究への応用が可能な解析精度の実現を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成２８年度においては構築されたNMR創薬研究支援データベースより40～90%の配列相同性を持つものを選別し、複数の研究拠点との共同研究により、試験的なNMR解析を行った。
既存のデータベース上の存在する立体構造を元に高精度に予測されたモデル構造と、BMRBに登録されている化学シフト情報を基にしたNMRシグナルの自動帰属と立体構造計算を高精度に実現するため、深層学習によるピーク・ノイズ判別器の開発に着手した。この試みにより従来では解析が放棄されるほど難易度の極めて高いNMRサンプルに関しても深層学習によるノイピーク・ノイズ判別器によりその連鎖帰属精度は著しく向上した。
残念ながら2010年以降にPDBへ登録された構造を元にしたモデル構造構築およびNMR実験データのデータベースであるBMRBに登録されている化学シフトデータのうち配列相同性が60%以上のデータを持つものをUniprot、OMIM、IntActなどの機能情報、一塩基置換情報、疾患情報、相互作用情報などを持つ外部の生命化学系データベースとのリンクを進める作業は遅れをとっている状況であるが、この深層学習による解析精度向上の優先度を高めることでより現実的かつ革新的な解析システムへの進展の方向性が示された。
連携研究者である児嶋らのグループによって小さなタンパク質についてほぼ全自動的な解析が実行され、その他複数のグループとの共同研究により多数のタンパク質構造解析が本研究課題によって開発されたシステムによっていくつかの国際誌に掲載される研究成果として結実した。
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| Strategy for Future Research Activity |
優先度を変更はされたものの現在までに構築された創薬支援データベースには2010-2017年までの構造が含まれていないため、それらのデータを補完するためのモデル構造構築を平成２９年度に実施していく。また新しい展開として深層学習による帰属解析ルーチン群が多く開発され、それらも含めた解析システムとしての最終バージョン開発を実施し、連携研究者も含め、多くの国内研究拠点における共同研究者と連携しながらデモ利用を続け、パラメータ群やサブルーチン群の最適化と高速化を計る。これら共同研究者との研究成果は国際誌に掲載予定である。特に創薬研究で難度の高いサンプルに対して画像認識、パターン認識といった解析への応用としてここ数年の間に急速に発展した深層学習、機械学習を導入することは特筆すべき点であり、これらの最新技術を取り入れることで革新的な連鎖帰属法開発やさまざまな手動によるNMR解析作業を自動化、高速化していくことも副次的な効果として期待できる。平成２８年度は深層学習、機械学習技術を積極的に取り込み、既存の立体構造、化学シフト情報を活用するデータベースに支援された次世代のNMR完全自動解析システムの出発点となりうると期待している。
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| Remarks |
網羅的なヒトゲノム配列に基づいた高精度なホモロジーモデル構造であるSAHGデータベースをを基点としてBMRB, UniProt, OMIM, IntActといった他の生命科学系データベースの機能情報、疾患関連情報、タンパク質間相互作用とリンクさせた２次データベースであり、NMR要約研究を支援させることが期待できます。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Solution structure of the first RNA recognition motif domain of human spliceosomal protein SF3b49 and its mode of interaction with a SF3b145 fragment.2017
Author(s)
Kuwasako K, Nameki N, Tsuda K, Takahashi M, Sato A, Tochio N, Inoue M, Terada T, Kigawa T, Kobayashi N, Shirouzu M, Ito T, Sakamoto T, Wakamatsu K, Guntert P, Takahashi S, Yokoyama S, Muto Y.
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Journal Title
Protein Sci.
Volume: 26
Pages: 280-291
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] OneDep: Unified wwPDB System for Deposition, Biocuration, and Validation of Macromolecular Structures in the PDB Archive.2017
Author(s)
Young JY, Westbrook JD, Feng Z, Sala R, Peisach E, Oldfield TJ, Sen S, Gutmanas A, Armstrong DR, Berrisford JM, Chen L, Chen M, Di Costanzo L, Dimitropoulos D, Gao G, Ghosh S, Gore S, Guranovic V, Hendrickx PM, Hudson BP, Igarashi R, Ikegawa Y, Kobayashi N et al.
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Journal Title
Structure
Volume: 25
Pages: 536-545
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Publication of nuclear magnetic resonance experimental data with semantic web technology and the application thereof to biomedical research of proteins.2016
Author(s)
Yokochi M, Kobayashi N, Ulrich EL, Kinjo AR, Iwata T, Ioannidis YE, Livny M, Markley JL, Nakamura H, Kojima C, Fujiwara T.
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Journal Title
J. Biomed. Semantics.
Volume: 16
Pages: 16
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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