2017 Fiscal Year Annual Research Report
Degradation mechanism of effector molecules by Rab small GTPase
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15K07039
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
大林 典彦 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (40421979)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Rab / ユビキチン / 小胞輸送 / メラニン合成酵素 / メラノソーム / 品質管理 / オルガネラ / 低分子量Gタンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
VPS-ankyrin-repeat protein（Varp）には、Rab32/Rab38のエフェクターとして機能するANKR1ドメインの他に、ANKR2ドメインが存在している。ANKR1ドメインは、メラニン合成酵素のメラノソームへの輸送促進に関わっていることがすでに明らかになっていたが、ANKR2ドメインの機能については不明であった。本研究のこれまでの成果から、このANKR2にはRab40ファミリー分子（Rab40A/B/C）が結合すること、そしてメラノサイトに発現が認められるRab40Cは、Varpのポリユビキチン化修飾を促すことで、Varpタンパク質の発現量を減少させることを見出し、Varpの発現量が適切に調節されることがメラニン合成酵素の輸送に不可欠であることが明らかになっていた。
しかし、VarpがRab40Cによる制御から脱出し、Varp自身の発現レベルを保持する分子機構の解明が未知の課題として残されることになった。そこで、新たにVarpのANKR2ドメインに結合するタンパク質をスクリーニングしたところ、Receptor of activated protein C kinase 1（RACK1）を同定することに成功した。メラノサイトに内在するRACK1をノックダウンしたところ、Varpタンパク質の発現レベルの劇的な減少を引き起こし、さらに興味深いことに、RACK1をメラノサイトに過剰に発現させると、VarpとRab40Cの相互作用を阻害することで、Varpに対するRab40Cの負の効果を抑制することを見出した。これらの知見から、RACK1がVarpのANKR2ドメインに対する結合についてRab40Cと競合することで、Varpの安定化を促し、メラノサイトにおけるVarpの機能の保持することを明らかにした。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] C9orf72 and RAB7L1 regulate vesicle trafficking in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia2017
Author(s)
Aoki Y, Manzano R, Lee Y, Dafinca R, Aoki M, Douglas AGL, Varela MA, Sathyaprakash C, Scaber J, Barbagallo P, Vader P, Mager I, Ezzat K, Turner MR, Ito N, Gasco S, Ohbayashi N, El Andaloussi S, Takeda S, Fukuda M, Talbot K, Wood MJA.
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Journal Title
Brain
Volume: 140
Pages: 887～897
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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