2017 Fiscal Year Annual Research Report
Search for YAP/TAZ-regulating factors
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15K07052
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
日笠 弘基 産業医科大学, 医学部, 准教授 (40596839)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Hippo 経路 / YAP/TAZ / 腫瘍化 / 組織再生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、腫瘍化の引き金となり、一方で組織再生にも必須であるYAP/TAZ活性の制御機構を解明することを目的としている。前年度まではsiRNAライブラリーや標準阻害剤も用いたレポータースクリーニングを行うことでYAP/TAZの活性を制御する因子を網羅的に検索し、結果、糖鎖修飾、低栄養応答、炎症応答関連遺伝子、機能未知キナーゼや、種々のストレス応答に関わる薬剤がYAP/TAZの活性制御に関与することを明らかにした。
本年度、YAP/TAZ活性を阻害・もしくは亢進する新規シグナル関連薬剤に関しては、内在性のYAP/TAZの標的遺伝子発現、細胞増殖能、自己複製能への効果の検証した後に、『がん遺伝子産物YAP/TAZ機能調節剤』として、特許出願を済ませた。近年、YAP/TAZの活性化によりiPS細胞を誘導できることも報告されており、同定されたYAP/TAZ活性化剤は薬剤を用いたiPS細胞誘導の最適化や、損傷組織等の再生医療薬に利用できる可能性があり、一方YAP/TAZ抑制剤は新規の抗がん剤候補として期待できる。
siRNAスクリーニングで単離してきたYAP/TAZ活性を制御する新規遺伝子に関しては、機能亢進の観点からアプローチをするため、cDNAをクローニングして、ドキシサイクリン（Dox）誘導型のcDNAのコンストラクトを導入したヒト細胞株を樹立した。現在、目的遺伝子が発現亢進した細胞株で、YREレポーター遺伝子や内在性のYAP/TAZの標的遺伝子の変動を解析しており、有望な結果を得ている。さらに、これらの機能亢進細胞株で、Hippo経路シグナル伝達因子やYAP/TAZとの相互作用を検討して、その作用点を見出そうとしている。
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[Journal Article] Hypoxia-inducible factor-1α promotes cell survival during ammonia stress response in ovarian cancer stem-like cells.2017
Author(s)
Kitajima S, Lee KL, Hikasa H, Sun W, Huang RY, Yang H, Matsunaga S, Yamaguchi T, Araki M, Kato H, Poellinger L
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 8
Pages: 114481-114494
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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