エイズウイルス適応進化過程の実証とその原理の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K07166
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 佐藤 佳 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 講師 (10593684)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 進化ウイルス学 / HIV / ヒト化マウス

Outline of Annual Research Achievements

種々の病原体の中には、ヒト特異的に感染し、病原性を発現する病原体が存在する。ヒト特異的病原体の代表例として、エイズの原因ウイルスであるヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）が挙げられる。抗HIV-1薬多剤併用療法の確立により、HIV-1感染症の治療成績は格段に改善した。しかしながら、根治療法はいまだに確立されておらず、より効果的な新規治療法が求められている。これまで根治療法が確立できなかった一因として、HIV-1の病原性がヒトに限られており、HIV-1感染病態を生体内で忠実に再現できる動物モデルが存在しなかったことが挙げられる。
本研究では、特にアフリカで局所流行に留まっているHIV-1 group N、および、チンパンジーのウイルスsimian immunodeficiency virus (SIVcpz)を「現在進行形でヒトへの適応進化を遂げようとしている新興感染症ウイルス」と捉え、申請者の作製したヒト化マウスモデルを用いた感染実験を実施した。この主軸となる研究はおおむね順調に現在進行中である。学術的・医学的に有意義な結果が得られており、国内外の諸学会（Cold Spring Harbor meeting, New York, 2016）および招待講演（第15回淡路島感染症フォーラム, 淡路島, 2016）で発表を行った。さらに、本研究から派生した研究成果を、8報の国際学術論文（すべて査読有, うち5報の責任著者）にまとめ、発表した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

特にアフリカで局所流行に留まっているHIV-1 group N、および、チンパンジーのウイルスSIVcpzを「現在進行形でヒトへの適応進化を遂げようとしている新興感染症ウイルス」と捉え、申請者の作製したヒト化マウスモデルを用いた感染実験を実施した。ヒト化マウスモデルを用いたSIVcpz, HIV-1 group Nの感染病態の解析はほぼ完了した。その結果、2株のSIVcpzとHIV-1 group Nの増殖効率は、パンデミックを引き起こしたHIV-1 group Mに比べて有意に低いことを確認した。興味深いことに、HIV-1 group Mにもっとも系統学的に近縁なあるSIVcpz株は、感染急性期においてHIV-1 group Mと同等の増殖効率を示すことを見出している。興味深いことに、このSIVcpz感染マウスで共通の変異が見出されており、ヒト環境におけるウイルス複製効率を向上させている可能性を示唆するデータを得ている。

Strategy for Future Research Activity

現在、このSIVcpz感染マウスで見出された変異が、どのようにしてウイルス感染を促進するのか、そのメカニズムについて、培養細胞を用いた実験で検証を進めている。
結果が得られ次第、これまでの結果を学術論文にまとめて投稿、発表する。

Research Products

• [Journal Article] Quantifying the effect of Vpu on the promotion of HIV-1 replication in the humanized mouse model (2016)
  • Author(s): Ikeda H, Nakaoka S, de Boer RJ, Morita S, Misawa N, Koyanagi Y, Aihara K, Sato K, Iwami S
  • Journal Title: Retrovirology Volume: 13 Pages: 23
  • DOI: doi: 10.1186/s12977-016-0252-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Modelling Ebola virus dynamics: Implications for therapy (2016)
  • Author(s): Martyushev A, Nakaoka S, Sato K, Noda T, Iwami S
  • Journal Title: Antiviral Res Volume: 135 Pages: 62-73
  • DOI: doi: 10.1016/j.antiviral.2016.10.004.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamics of HIV infection in lymphoid tissue network (2016)
  • Author(s): Nakaoka S, Iwami S, Sato K
  • Journal Title: J Math Biol Volume: 72 Pages: 909-938
  • DOI: doi: 10.1007/s00285-015-0940-x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A naturally occurring bovine APOBEC3 confers resistance to bovine lentiviruses: implication for the co-evolution of bovids and their lentiviruses (2016)
  • Author(s): Yamada E, Yoshikawa R, Nakano Y, Misawa N, Kobayashi T, Ren F, Izumi T, Miyazawa T, Koyanagi Y, Sato K
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 33988
  • DOI: doi: 10.1038/srep33988.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Small ruminant lentiviral Vif proteins commonly utilize cyclophilin A, an evolutionarily and structurally conserved protein, to degrade ovine and caprine APOBEC3 proteins (2016)
  • Author(s): Yoshikawa R, Izumi T, Nakano Y, Yamada E, Moriwaki M, Misawa N, Ren F, Kobayashi T, Koyanagi Y, Sato K
  • Journal Title: Microbiol Immunol Volume: 60 Pages: 427-436
  • DOI: doi: 10.1111/1348-0421.12387.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A Naturally Occurring Domestic Cat APOBEC3 Variant Confers Resistance to Feline Immunodeficiency Virus Infection (2016)
  • Author(s): Yoshikawa R, Izumi T, Yamada E, Nakano Y, Misawa N, Ren F, Carpenter MA, Ikeda T, Munk C, Harris RS, Miyazawa T, Koyanagi Y, Sato K
  • Journal Title: J Virol Volume: 90 Pages: 474-485
  • DOI: doi: 10.1128/JVI.02612-15.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Species-specific differences in the ability of feline lentiviral Vif to degrade feline APOBEC3 proteins (2016)
  • Author(s): Yoshikawa R, Nakano Y, Yamada E, Izumi T, Misawa N, Koyanagi Y, Sato K
  • Journal Title: Microbiol Immunol Volume: 60 Pages: 272-279
  • DOI: doi: 10.1111/1348-0421.12371.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Determinants of FIV and HIV Vif sensitivity of feline APOBEC3 restriction factors (2016)
  • Author(s): Zhang Z, Gu Q, Jaguva Vasudevan AA, Hain A, Kloke BP, Hasheminasab S, Mulnaes D, Sato K, Cichutek K, Haussinger D, Bravo IG, Smits SH, Gohlke H, Munk C
  • Journal Title: Retrovirology Volume: 13 Pages: 46
  • DOI: doi: 10.1186/s12977-016-0274-9.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] APOBEC3 proteins can copackage and comutate HIV-1 genomes (2016)
  • Author(s): Desimmie BA, Burdick RC, Izumi T, Doi H, Shao W, Alvord WG, Sato K, Koyanagi Y, Jones S, Wilson E, Hill S, Maldarelli F, Hu WS, Pathak VK
  • Journal Title: Nucleic Acids Res Volume: 44 Pages: 7848-7865
  • DOI: doi: 10.1093/nar/gkw653.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Investigation of the interplay between cellular proteins and HIV-1-encoding proteins using humanized mouse model (2016)
  • Author(s): Sato, K
  • Organizer: The 15th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • Place of Presentation: 淡路島
  • Year and Date: 2016-09-09 – 2016-09-09
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Gain-of-function evolution of SIVcpz in humanized mouse model (2016)
  • Author(s): Sato, K., Misawa, N., Takeuchi, J.S., Kobayashi, T., Yamada, E., Nakano, Y., Yoshikawa, R. and Koyanagi, Y
  • Organizer: Cold Spring Harbor Retrovirus meeting
  • Place of Presentation: New York, USA
  • Year and Date: 2016-05-26 – 2016-05-26
  • Int'l Joint Research