タンパク質の立体構造に基づく新規農薬候補化合物の合理的探索

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K07331
• Research Institution: National Agriculture and Food Research Organization
• Principal Investigator: 鈴木 倫太郎 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構, 高度解析センター, 上級研究員 (00399429)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 化合物のクラスタリング / 3次元分子の作成 / ドッキングシミュレーション

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までにナミキ商事のライブラリ(2019年4月時点で779万化合物)から農薬として適した物性値を持たない化合物(20％程度)を除外し、また塩の場合は対イオンを削除したうえで、実行速度の速いツールbayonを用いたクラスタリング結果を検討した。
さらに分割した各クラスターから代表性が高いと考えられる分子を選択するアルゴリズムを考案した。固有ベクトル中心性の高い分子では必ずしも代表性が高いとは思われなかったため、各クラスタ内のサブクラスタ中最大のクラスタを用いて共通骨格を抜き出し、この共通骨格に最も近い分子を基のクラスタ中から選択することとした。
代表構造を3次元の分子にする際、光学異性体についてキラル中心の数と幾何異性の数の合計をNをとすると2^N個の組み合わせについて3次元分子の作成をrdkitで試み、所定の回数以内で目的の組み合わせが実現できるかどうか、できた分子が歪んでいないかを判定するアルゴリズムを考案した。
さらに幾何異性体への対応、光学異性に依存した光学異性への対応や、メソ異性体を判定して重複を避ける、などの課題を解決すべくアルゴリズムを改良した。
開発の可能性、ドッキングシミュレーション結果の処理の点から異性体の数が9個を超える分子については計算対象としないこととした。なおキラル中心、幾何異性の数が多くても実際に可能な異性体は少数にとどまるケースがあるため、実際に異性体を発生させて確認する必要があるが、計算時間を考慮してキラル中心、幾何異性の数の合計が10を超える分子については計算を省いた。不斉軸、不斉面、アトロプ異性体、ヘリシティ、位相異性体についても現段階では考慮しないこととした。
現在得られた3次元分子を用いてアセト乳酸合成酵素の立体構造を標的とするドッキングシミュレーションを検討中である。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

化合物の取扱いに用いているRDKitのバージョンアップによって、化合物の3次元化の判定が厳しく設定され、実際には可能な異性体が作成できなくなるという弊害が起き、その対応に時間がかかったため。

Strategy for Future Research Activity

使用するソフトウェアのバージョンを古いものに固定することとする。最新のナミキのライブラリー約650万化合物から構築した3次元分子のライブラリーに対してアセト乳酸合成酵素の野生型および薬剤抵抗性変異体についてドッキングシミュレーションを行い、候補化合物を購入、活性測定を行う。

Causes of Carryover

（理由）スクリーニングにより選定した化合物の購入に充てる予定であったが、進捗状況に記したとおり、当初計画で想定していなかった問題が判明し、選定に至らず購入できなかった。
（使用計画）ドッキングシミュレーションによるスクリーニングを実施し、選定した化合物を購入する