抗ウイルス抗体を産生する新規抗ウイルス剤EdAPの研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K07419
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 菅原 二三男 東京理科大学, 理工学部, 教授 (30192123)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 紙透 伸治 麻布大学, 獣医学部, 講師 (30553846)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 抗ウイルス薬 / インフルエンザウイルス / 日本脳炎ウイルス / エボラ出血熱ウイルス

Outline of Annual Research Achievements

ウイルスの RNA 合成酵素が 2’-デオキシヌクレオシドを受け入れることから、 ウイルス RNA 合成酵素の阻害を目的として、 細胞膜透過性の上昇と 5’-O- 一リン酸への効率の良い加水分解を期待して、リボースの 5’位に環状リン酸エステル基を持つ化合物EdAPを分子設計した。 これは EdAP が細胞内に取り込まれた後、 5’-O- 一リン酸への加水分解が起こり速やかに活性型（5’-O- 三リン酸）となることを期待したものである。 本研究は、 EdAP 合成の最適化と活性評価を目的とした。
D-Glucoseを出発原料とし、 13 工程で グルコフラノース誘導体へと導いた。これを Silyl-Hilbert-Johnson 反応によりアデニンを導入した後、 6 工程で EdAPを合成した。
EdAPの抗ウイルス活性試験を、 培養細胞を用いて評価した。、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、エボラ出血熱ウイルスに活性を示した。 また マウスによる動物試験においても、抗インフルエンザウイルス活性を示した。
EdAP は 5’ 位に形成している環状リン酸エステル基の疎水性により細胞膜を透過した後、 細胞内の酵素の働きにより加水分解され、 一リン酸体となった後に三リン酸化体となると予測している。 In vitro活性や細胞内での実際の挙動を調べるため、 三リン酸化体の合成を検討した。既にモノリン酸化体である EdAP に二リン酸を付加する方法が簡易であると考え、 各種検討を行ったが、 目的の化合物を得られなかったため、合成法の再検討を要する。

Research Products

• [Journal Article] Low doses of the mycotoxin citrinin protect cortical neurons against glutamate-induced excitotoxicity. (2016)
  • Author(s): Nakajima Y, Iguchi H, Kamisuki S, Sugawara F, Furuichi T, Shinoda Y.
  • Journal Title: J Toxicol Sci. Volume: 41 Pages: 311-319
  • DOI: 10.2131/jts.41.311.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Anti-hepatitis C Virus Natural Product from a Fungus, Penicillium herquei. (2016)
  • Author(s): Nishikori S, Takemoto K, Kamisuki S, Nakajima S, Kuramochi K, Tsukuda S, Iwamoto M, Katayama Y, Suzuki T, Kobayashi S, Watashi K, Sugawara F.
  • Journal Title: J Nat Prod. Volume: 79 Pages: 442-446
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5b00555.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Novel anticancer agent, SQAP, binds to focal adhesion kinase and modulates its activity. (2015)
  • Author(s): Izaguirre-Carbonell J, Kawakubo H, Murata H, Tanabe A, Takeuchi T, Kusayanagi T, Tsukuda S, Hirakawa T, Iwabata K, Kanai Y, Ohta K, Miura M, Sakaguchi K, Matsunaga S, Sahara H, Kamisuki S, Sugawara F.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 5 Pages: 15136: 1-13
  • DOI: 10.1038/srep15136.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Enhancement of Cellulose Degradation by Cattle Saliva. (2015)
  • Author(s): Seki Y, Kikuchi Y, Kimura Y, Yoshimoto R, Takahashi M, Aburai K, Kanai Y, Ruike T, Iwabata K, Sugawara F, Sakai H, Abe M, Sakaguchi K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0138902: 1-19
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0138902.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A Novel Tricyclic Polyketide, Vanitaracin A, Specifically Inhibits the Entry of Hepatitis B and D Viruses by Targeting Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide. (2015)
  • Author(s): Kaneko M, Watashi K, Kamisuki S, Matsunaga H, Iwamoto M, Kawai F, Ohashi H, Tsukuda S, Shimura S, Suzuki R, Aizaki H, Sugiyama M, Park SY, Ito T, Ohtani N, Sugawara F, Tanaka Y, Mizokami M, Sureau C, Wakita T.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 89 Pages: 11945-11953
  • DOI: 10.1128/JVI.01855-15.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ridaifen G, tamoxifen analog, is a potent anticancer drug working through a combinatorial association with multiple cellular factors. (2015)
  • Author(s): Ikeda K, Kamisuki S, Uetake S, Mizusawa A, Ota N, Sasaki T, Tsukuda S, Kusayanagi T, Takakusagi Y, Morohashi K, Yamori T, Dan S, Shiina I, Sugawara F.
  • Journal Title: Bioorg Med Chem. Volume: 23 Pages: 6118-6124
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.08.001.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Isolation and structure of vanitaracin A, a novel anti-hepatitis B virus compound from Talaromyces sp. (2015)
  • Author(s): Matsunaga H, Kamisuki S, Kaneko M, Yamaguchi Y, Takeuchi T, Watashi K, Sugawara F.
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett. Volume: 25 Pages: 4325-4328
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.07.067.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibition of hypoxia-inducible factor via upregulation of von Hippel-Lindau protein induces "angiogenic switch off" in a hepatoma mouse model. (2015)
  • Author(s): Iwamoto H, Nakamura T, Koga H, Izaguirre-Carbonell J, Kamisuki S, Sugawara F, Abe M, Iwabata K, Ikezono Y, Sakaue T, Masuda A, Yano H, Ohta K, Nakano M, Shimose S, Shirono T, Torimura T.
  • Journal Title: Mol Ther Oncolytics. Volume: 2 Pages: 15020: 1-11
  • DOI: 10.1038/mto.2015.20.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Novel anticancer agent, SQAP, binds to focal adhesion kinase and modulate its activity (2015)
  • Author(s): J Izaguirre-Carbonell 1, H Kawakubo 1, H Murata 1, K Ohta 1, T Kusayanagi 1, S Tsukuda 1, T Hirakawa 1, K Iwabata 1, Y Kanai 1, S Matsunaga 1, S Kamisuki 1, K Sakaguchi 1, F Sugawara 1
  • Journal Title: Planta Med Volume: 2015 Pages: 81
  • DOI: 10.1055/s-0035-1556282
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] NOVEL ANTICANCER AGENT, SQAP, BINDS TO FOCAL ADHESION KINASE AND MODULATE ITS ACTIVITY (2015)
  • Author(s): Jesús Izaguirre-Carbonell, Hirofumi Kawakubo, Hiroshi Murata, Keisuke Ohta, Tomoe Kusayanagi, Senko Tsukuda, Takeshi Hirakawa, Kazuki Iwabata, Yoshihiro Kanai, Sachihiro Matsunaga, Shinji Kamisuki, Kengo Sakaguchi and Fumio Sugawara
  • Organizer: 2015 Annual Meeting of the ASP
  • Place of Presentation: Copper Mountain, CO, USA
  • Year and Date: 2015-07-25 – 2015-07-29
  • Int'l Joint Research