Abnormal energy metabolism induced by hypothalamic low-graded inflammation

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K07442
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 高橋 勇二 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (20154875)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ストレス応答 / 視床下部 / 転写因子 / 有機スズ

Outline of Annual Research Achievements

肥満と糖尿病を含む代謝性疾患、さらに、アルツハイマー病やうつ病のなどの精神疾患に共通した病態として軽度慢性炎症の存在が明らかになりつつある。しかし、炎症の発症機序および炎症と各病因との関連は必ずしも明らかではない。申請者は、視床下部を含めた神経系組織の軽度慢性炎症に注目し、ストレス応答性転写因子ATF5の機能解析を進めることを研究目的としている。
本年度は、視床下部由来の株化細胞 mHypoA-POMC/GFP 1を用いて、Anti-α-MSHとATF5抗体で免疫細胞染色法を行った。α-MSHはPOMC/CARTニューロンから生産される摂食抑制ペプチドであり、陽性コントロールとした。結果、ATF5は視床下部株化細胞の細胞質に局在していた。さらに、小胞体ストレス誘導剤としてのパルミチン酸添加および低血糖状態をミッミックする低グルコース培養を行い、ATF5とα-MSHの発現をウエスタン・ブロッティング法により検討した。その結果、パルミチン酸刺激によりATF5の発現量の増加をみとめた。また、低グルコース培養によりPOMC発現量の低下を見いだした。さらに、低グルコース培養にパルミチン酸を添加すると、POMC発現の低下が有意に回復した。
これらの実験結果から、ATF5が栄養欠乏時に発現が上昇して、下流の代謝因子を調節することを推定した。また、ATF5欠損マウスを用いて視床下部神経幹細胞の分裂と分化におけるATF5の分子機能を明らかにし、肥満時の視床下部軽度炎症や有機スズ暴露による視床下部への影響を検討し、特に、小胞体ストレスに起因する視床下部軽度炎症モデル系を用いて、視床下部におけるATF5発現がエネルギー代謝の調節因子として機能する可能性を明らかにした。