2018 Fiscal Year Annual Research Report
てんかん～うつ・不安障害に至る分子発症メカニズムの解明
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15K07774
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| Research Institution | Kyoto Sangyo University |
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Principal Investigator |
加藤 啓子 京都産業大学, 総合生命科学部, 教授 (90252684)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 喜明 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (40512455)
黒坂 光 京都産業大学, 総合生命科学部, 教授 (90186536)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | うつ / 不安症 / シアル酸転移酵素 / 脂質代謝 / マウス / 尿 / 性周期 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シアル酸転移酵素（ST3Gal4）の発現が，てんかん発作誘導に必須であり，その欠失は，うつ，不安障害を引き起こす。そこでST3Gal4 酵素がシアル酸を付加する受容体基質である，シアル酸化標的分子の同定を試みていた。一方， St3gal4が，脳だけでなく，血中の脂肪酸組成やアミノ酸代謝に影響することがわかってきた。ヒト一ST3GAL4 遺伝子多型が，高脂質血症を含む脂質代謝系に影響を与えていることからも，脳と末梢組織間の代謝の分配がてんかん～うつ・不安障害に作用する可能性が見えてきた。そこで末梢組織のどこに焦点をあわせるのかを調べるため，尿中の最終代謝産物をガスクロマトグラフィー質量分析計により解析した。結果，高齢者うつとうつ・不安症モデルマウス共に同一の，2種の脂質代謝産物（AとB）が尿中排泄量を亢進し，うつ及び/又は不安症バイオマーカーとして，ヒト及びマウスを対象に2件の特許出願に至った。次に，in situ hybridizationによりSt3gal4 mRNAは，食道粘膜上皮基底部や腸陰窩における粘膜上皮細胞で強い発現を示した。以上の結果は，マイクロダイセクション法により脳・視床内側膝状体と食道粘膜上皮基底部及び腸陰窩を切り出し，糖タンパク質を抽出後，ST3Gal4 酵素によりシアル酸付加を受ける受容体基質の探索を可能にした。
さらに，シアル酸転移酵素欠損マウスにおいて，オスとメスの代謝が異なる知見を新たに得た。そこで半年間終了年度を延長し，メスマウスにおいてもオスマウスと同様の手法による分子を特定するための追加実験を実施した。結果，メスマウスの代謝が，性周期に依存すること，また恐怖条件付け試験による不安様症状も，性周期に影響を受けることがわかった。期間延長をしたことで，今後，オスとメスの情動の違いと代謝との関連性を解き明かし，ヒトの男女差に発展できる素地を得た。
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