2017 Fiscal Year Research-status Report
加齢に伴う妊娠機構破綻の分子機序：インフラマソーム機構の関与の可能性
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15K07783
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture |
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Principal Investigator |
白砂 孔明 東京農業大学, 農学部, 准教授 (20552780)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩田 尚孝 東京農業大学, 農学部, 教授 (50385499)
桑山 岳人 東京農業大学, 農学部, 教授 (40215124)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 加齢 / 炎症 / 免疫 / 妊娠 / 卵管 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年の社会情勢やライフスタイルの変化に伴い、30代後半で挙児を希望する女性が増加し、出産年齢の高齢化が進んでいる。高齢妊娠では妊娠高血圧腎症・早産などのリスクが高まる。母体の加齢で卵子数が減少するだけではなく、卵子内の活性酸素種（ROS）の蓄積・ミトコンドリアの機能異常・異常受精の増加など複合的原因で卵子の質が低下し、加齢に伴い妊孕性が急激に低下する深刻な状況になる。申請者らは、妊娠成立には卵子の質的改善に加えて母体環境の整備が重要であり、母体加齢によってその環境が破綻している可能性を考えている。
妊娠は“半異物”である胎児を許容する自然免疫寛容と考えられ、母体の免疫系と炎症が関与する。正常な妊娠状態では炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスが適切に制御され、子宮内ではマクロファージ・NK細胞が集積して着床促進に働く。一方、老化個体では①炎症性サイトカイン産生や免疫細胞が活性化され、②老化に関与するAdvanced glycation end-products（AGE：糖化最終生成物）などが蓄積し、糖尿病や動脈硬化などの生活習慣病の罹患率が増加することが良く理解されている。以上から、母体加齢により妊娠免疫応答や子宮環境の破綻が起き、加齢に伴う妊孕性低下や妊娠機能異常が惹起されると考えた。
本研究から母体の加齢による妊娠制御機構の破綻の分子的機序の提案が期待され、妊孕性低下の治療・予防法開発に展開するための基礎的データを提示できれば、学術的・社会的なインパクトは大きい。自然炎症による生殖疾患の新たな概念の確立を目指し、適切な妊娠免疫反応を可能にする自然炎症の理解に繋げたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究対象の性質上、ヒトの加齢に伴う妊孕性低下の詳細なメカニズムを解明することは難しい。そこで申請者らは、“ウシ”をモデル動物として加齢が妊娠成立に及ぼす影響を検討している。
卵管は、卵子および精子の輸送、卵子と精子の受精の場、受精卵の初期発生の場として妊娠に有用な“器官”である。屠畜場由来の若齢および老齢ウシ由来の卵管細胞を使用し、次世代シーケンサーを用い、老化に伴う遺伝子発現群の変化を網羅的に解析した。その結果、S100Aタンパク質ファミリーであるS100A8およびS100A9の遺伝子発現が老齢区の卵管上皮細胞で高く発現することが分かった。S100A8およびS100A9を添加すると、添加濃度依存的に卵管上皮細胞からのIL-8分泌が有意に増加した。IL-8分泌の結果と同様に、S100A8およびS100A9添加によってIL-8 mRNA発現が増加した。また、老齢区の卵管上皮細胞で発現が高かったIL-1βおよびIL-1αmRNA発現についてもS100A8およびS100A9処置によって増加した。細胞間マトリックスの主要因子であるコラーゲンを合成する代表的な遺伝子COL1A1 mRNA発現は、S100A8およびS100A9処置によって有意に低下した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ウシの卵管上皮細胞は加齢に伴い慢性的な炎症状態に陥ることが分かった。また、老化関連因子であるS100A8およびS100A9は卵管上皮細胞の炎症応答を促進することが分かった。次年度は、加齢に伴い卵管機能が変化することで、受精や胚発生にどのような影響が発生するのか、その分子メカニズムを検討していく。
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| Causes of Carryover |
大学内の共同設備である次世代シーケンサーを解析で用いたため、予定よりも費用を抑えることができた。差額の費用は次年度以降により詳細な分子生物学的解析（抗体等）のために使用する。
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