2016 Fiscal Year Research-status Report
スピロシクロプロパンの開裂に続く環化反応を用いる多置換複素環天然物の合成研究
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15K07853
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
南部 寿則 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (80399956)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 複素環天然物 / スピロシクロプロパン / 環化反応 / 多置換芳香族化合物 / 天然物 / 合成 / インドール / ベンゾフラン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生物活性天然物のみならず医薬品や農薬などに幅広く見られる複素環化合物の合成法の開発は，有機合成化学における最も重要な研究課題の一つである。本研究では，スピロシクロプロパンの開裂に続く環形成反応を用いるインドールおよびベンゾフラン骨格含有多置換複素環天然物の合成研究に取り組み，本年度は以下の成果を得た。
1. スピロシクロプロパンは反応性に富むため，インドールをはじめとする複素環合成における鍵中間体として利用できることを見出しているが，その効率的な合成法はこれまでにほとんどなかった。シクロプロパン上に置換基をもたないスピロシクロプロパンを合成するため，1,2-ジブロモエタンを用いるジアルキル化反応を検討したが，シクロプロパンは全く得られず，O-アルキル化反応が進行することが分かった。様々なシクロプロパン化反応を用いて検討した結果，塩基性条件下スルホニウム塩を用いる合成法により，高収率で無置換のスピロシクロプロパンが得られることを見出した。本法は，1,3-シクロヘキサンジオンにとどまらず，様々な環状1,3-ジオンおよび非環状の1,3-ジオンにも適応できることが分かった[Chem. Pharm. Bull., 64, 1763 (2016)]。
2. スピロシクロプロパンのアミンによる開裂に続く環形成反応を鍵工程として用い，アスピドスペルマアルカロイドであるアスピドスペルミジンの形式合成を達成していたが，最終工程のエナミノンの立体選択的還元が低収率であった。そこで，様々な還元剤を用いて検討した結果，酢酸溶媒中，酢酸パラジウム(II)を用いる水素添加による還元が最も収率が良かった。しかしながら，まだまだ改善の余地を残しているため，この還元については今後も検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通りに進展している。これまでに，反応性の高いスピロシクロプロパンに対してアミン求核剤や酸触媒を用いてシクロプロパンの開裂に続く環形成反応を行い，インドール骨格やベンゾフラン骨格が構築できることを見出している。このように，これまでは[4+1]型の付加環化反応による5員環の複素環構築法を開発してきたが，次に6員環の複素環構築法を開発を目指した。
最近，スピロシクロプロパンにスルホニウムイリドを求核剤として反応させると，位置選択的なシクロプロパンの開裂に続く環形成反応が進行し，[4+2]型の付加環化反応による6員環のジヒドロクロマンが収率良く得られることを見出した。現在，反応条件下の最適化，基質の一般性および得られた生成物の有用性を明らかにするべく，検討している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに開発したスピロシクロプロパンを用いる多置換インドール合成法を用いて，多置換インドールアルカロイドであるハーブインドール類の網羅的全合成を検討する。この多置換インドール合成法では，様々な反応点をもつエナミノンの位置選択的アルキル化を用いて多置換インドールを網羅的に合成することに成功している。このエナミノンの位置選択的アルキル化を用い，ベンゼン環上に置換基をもつハーブインドール類の合成を検討する。
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| Causes of Carryover |
計画通り，アスピドスペルミジンの形式合成が達成できたものの，未だ最後のエナミノンの立体選択的還元の収率に問題を残している。その収率の改善を平成28年度中に達成できなかったため，引き続き平成29年度の始めにこの還元反応を検討する必要が生じた。そのため，少額ではあるが助成金を繰り越すこととした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
これまでに検討した還元反応は主に遷移金属触媒による水素添加反応であったが，今後は立体選択的なヒドリド還元を検討する。その際，新たに還元剤を購入する必要があり，その実験のための溶媒，シリカゲル等も必要であるため，繰り越した助成金をこれらの費用に充てる計画である。
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