2015 Fiscal Year Research-status Report
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15K07856
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
纐纈 守 岐阜大学, 工学部, 教授 (50178208)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 核酸 / セレニウム / セレン導入試薬 / 保護基 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低分子医薬（ヌクレオシドアナログ）を研究対象とする創薬研究は、エピゲノム医薬を例として、現在も活発に行われている。また、低分子医薬、抗体医薬に続く次世代医薬として期待される核酸医薬（化学修飾オリゴヌクレオチド）においても新たな創薬アプローチとして近年脚光を浴びている。これらに関連して、核酸分子の糖部ならびに塩基部をセレン修飾した核酸は、抗HIV・抗ガン・抗酸化作用などの生理活性があることから、医薬シーズとしての有用性が期待される。さらに、構造学的観点からは、MAD法に代表される蛋白質の立体構造解析に関する有用性が知られている。この有用性のさらなる発展や機能解明には、セレン修飾核酸の量的供給が不可欠であり、効率的な合成法の開発が求められている。
本研究は、TSE基が有するケイ素原子の特性を活用したセレン修飾核酸の新たな効率的合成法の開発を行う。すなわち、従来の方法では導入困難な官能基を直接導入し、新たな生理活性分子の合成を目指す。また、生命現象を読み解くうえで、機能性プローブの効率的合成法の開発は、重要な役割を担っており、本研究で開発する合成法を抗ガン剤のエピゲノム研究におけるプローブとして有用なSe-アデノシル-L-セレノメチオニン（SeAM）合成へと応用していく。さらに、アンチセンス法への応用が期待される2-セレノウリジンの効率的合成法の開発を行う。シリル系保護基であるTBDMS保護基の温和な脱保護条件およびDTBS基を用いた選択的2'-O-TBDMS保護法の構築を行う。
核酸分子の糖部の5'位の酸素原子をセレン原子に置換した核酸の合成法を検討し2-トリメチルシリルエチル（TSE）セレニル基を活用することで、高収率で核酸分子にセレン原子を導入することができた。さらに、Se-アデノシル-L-セレノメチオニン（SeAM）合成へと適用し、高収率にてSeAMの合成を達成することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成27年度において、核酸分子の糖部の5'位の酸素原子をセレン原子に置換した核酸の合成法を検討した。その結果、鍵となるセレン導入反応は、2-トリメチルシリルエチル（TSE）セレニル基を活用することで、高収率で核酸分子にセレン原子を導入することができた。この鍵中間体である5'-TSE-セレノヌクレオシドに対し、フッ素アニオンでTSE基を活性化することにより、系中で発生させたセレノラートアニオンと安価に入手可能な様々な求電子剤との反応により、既存の方法では導入困難な官能基（ニトロ、エポキシ、ケトン、エステル、ニトリル基）を直接的に導入可能であることを確認した。さらに、本合成法を抗ガン剤のエピゲノム研究におけるプローブとして有用なSe-アデノシル-L-セレノメチオニン（SeAM）合成へと適用し、高収率にてSeAMの合成を達成することができた。5'-TSE-セレノヌクレオシドを鍵中間体とすることで、高度に官能基化されたアミノ酸ユニットを合成終盤においても導入できる優れた方法であることを確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、セレノシアナート核酸の合成法に関する新たな方法の開発を目指し、5'-TSE-セレノヌクレオシドと臭化シアンとのvon Braun反応による合成戦略を検討する。非プロトン性溶媒もしくはロトン性溶媒における5'-TSE-セレノウリジンと臭化シアンとの反応を検討する。また第一級アルコール、第二級アルコールおよび第三級アルコールとの反応性の確認。さらに基質一般性の検証として、5'-TSE-セレノアデノシン、2'-TSE-セレノウリジンとの反応も検討する。以上より、TSE基を活用したセレノシアナート核酸の効率的な合成法の検討を行う。つづいて、tRNA中に存在する2-セレノウリジンの効率的な合成ルートを開発するとともに、そのC3'-endo安定化能について検討する。2-セレノウリジンRNAモノマー合成における2'位の水酸基の選択的な保護を行うために、ジ-t-ブチルシリレン（DTBS）基を用いた合成法を確認する。また、NMR解析により2-セレノウリジン（Se2U）のC3'-endo配座の安定化能を検討する予定である。
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