Toward the total synthesis of novel anti-protozoal 12-membered macrolides

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K07866
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 廣瀬 友靖 北里大学, 感染制御科学府, 准教授 (00370156)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 全合成 / アクチノアロライド / トリパノソーマ / 新規天然物

Outline of Annual Research Achievements

アフリカトリパノソーマ症はツェツェバエによって媒介される原虫感染症である。アクチノアロライド Aは、新規１２員環マクロライドであり、強力な抗トリパノソーマ活性を示し、加えて、細胞毒性を示さない。本研究課題ではアクチノアロライド Aの全合成経路の確立を目指し合成研究に着手した。
アクチノアロライド Aを合成するにあたり、標的分子骨格を３つのパートに分割し最後に側鎖ユニットを導入する事とした。このことより、誘導体合成において多様性を持たせることができる。続いて、５員環へミアセタール体及び、β-ケトエステルが種々の条件に不安定であるため、全合成終盤において構築することとした。即ち、前駆体として安定なフェノールエーテルからバーチ還元によりエノールエーテルとした後、選択的オレフィンの酸化開裂に続く分子内ヘミアセタール化を行うことで導く事とした。さらに１２員環フェノールエーテル構造は立体反転を伴う光延マクロエーテル化を用いて構築できると考えた。
前年度までに、各フラグメント合成とそれらのカップリングによりアクチノアロライド Aの鎖状中間体の合成を達成した。また全合成の鍵反応である光延マクロエーテル化に関しても、その環化体に取得に成功している。
最終年度では本環化体を用いて全合成の達成を試みた。得られた環化体をバーチ還元の条件に伏したところ、望みの４置換芳香環の還元は進行せず、また、5、6位のサイクリックカーボネートが脱離したジオレフィン体が得られた。そこで5、6位をバーチ還元に影響のないアセトニドに変換しバーチ還元を行った。不要な水酸基をラジカル的に除去し、5、6位ジオールのアセトニド保護を行った後、バーチ還元を行った。結果、望みとする芳香環部分の還元体を得ることが出来た。今後は、本化合物からアクチノアロライド Aの全合成を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Total synthesis of (±)-naphthacemycin A9, possessing both antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and circumventing effect of β-lactam resistance (2017)
  • Author(s): Tomoyasu Hirose, Yasuhiko Kojima, Hidehito Matsui, Hideaki Hanaki, Masato Iwatsuki, Kazuro Shiomi, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: J. Antibiot. Volume: 70 Pages: 574-581
  • DOI: 10.1038/ja.2016.141
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Naphthacemycins, novel circumventors of β-lactam resistance in MRSA, produced by Streptomyces sp. KB-3346-5. II. Structure elucidation (2017)
  • Author(s): Atsushi Fukumoto, Yong-Pil Kim, Masato Iwatsuki , Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka , Hideaki Hanaki , Satoshi Omura and Kazuro Shiomi
  • Journal Title: J. Antibiot. Volume: 70 Pages: 568-573
  • DOI: 10.1038/ja.2017.29
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nanaomycin H: A new nanaomycin analog (2017)
  • Author(s): Takuji Nakashima, Toru Kimura, Rei Miyano, Hirotaka Matsuo, Tomoyasu Hirose, Aoi Kimishima, Kenichi Nonaka, Masato Iwatsuki, Jun Nakanishi, Yoko Takahashi and Satoshi Omura
  • Journal Title: Journal of Bioscience Bioengineering Volume: 123 Pages: 765-770
  • DOI: org/10.1016/j.jbiosc.2017.01.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 5-O-Mycaminosyltylonolide antibacterial derivatives: Design, synthesis and bioactivity (2017)
  • Author(s): Akihiro Sugawara, Hitomi Maruyama, Sho Shibusawa, Hidehito Matsui, Tomoyasu Hirose, Ayumi Tsutsui, Robrecht Froyman, Carolin Ludwig, Johannes Koebberling, Hideaki Hanaki, Gerd Kleefeld, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: J. Antibiot. Volume: 70 Pages: 878-887
  • DOI: 10.1038/ja.2017.61
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antimalarial troponoids, puberulic acid and viticolins; divergent synthesis and biological evaluation (2017)
  • Author(s): Goh Sennari, Ryo Saito, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Aki Ishiyama, Rei Hokari, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, and Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Scientific Report Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07718-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Stereo- and substituent-enabled divergent synthesis of 5,6-spiroketal analogs of avermectin containing a triazole function (2017)
  • Author(s): Takeshi Yamada, Yuki Horimatsu; Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 58 Pages: 3119-3124
  • DOI: org/10.1016/j.tetlet.2017.06.072
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Toward the total synthesis of luminamicin; an anaerobic antibiotic: construction of highly functionalized cis-decalin containing a bridged ether moiety (2017)
  • Author(s): Hiroyasu Ando, Aoi Kimishima, Motoyoshi Ohara, Tomoyasu Hirose, Takanori Matsumaru, Hirokazu Takada, Keisuke Morodome, Takehiro Miyamoto, Akihiro Sugawara, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: J. Antibiot. Volume: 71 Pages: 268-272
  • DOI: 10.1038/ja.2017.77
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 抗トリパノソーマ活性を有するActinoallolide Aの全合成研究 (2018)
  • Author(s): 渡邊 彰人、野口吉彦、廣瀬友靖、佐藤翔悟、千成 恒、岩月正人、稲橋佑起大村 智、砂塚 敏明
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 抗マラリア活性トロポノイド類の多様性指向型合成と構造活性相関研究 (2018)
  • Author(s): 千成 恒、齋藤亮、廣瀬友靖、岩月正人、石山亜紀、穂刈 玲、乙黒一彦、大村 智、砂塚 敏明
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 疎水性タグを用いた殺虫活性を示す24員環デプシペプチドVerticilideの全合成 (2018)
  • Author(s): 野口吉彦、廣瀬友靖、佐竹雄大、村島徳史、野垣祐貴、塩見和朗、大村 智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 抗トリパノソーマ活性を有するマングロマイシン類の単離、構造決定ならびに不斉全合成 (2017)
  • Author(s): 廣瀬 友靖、中島 琢自、高田 拓和、岩月 正人、山田 健、落合 純也、神谷 義之、石原 拓真、長井 賢一郎、松本 厚子、石山 亜紀、乙黒 一彦、塩見 和朗、高橋 洋子、砂塚 敏明、大村 智
  • Organizer: 第59回天然有機化合物討論会
• [Presentation] 抗マラリア活性を有するPuberulic acid類の全合成と構造活性相関研究 (2017)
  • Author(s): 齋藤 亮、千成 恒、廣瀬 友靖、岩月 正人、石山 亜紀、穂刈 玲、乙黒 一彦、大村 智、砂塚 敏明
  • Organizer: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] Progress toward the total synthesis of Actinoallolide A, potent anti-trypanosomal macrolide (2017)
  • Author(s): 渡邊彰人、野口吉彦、佐藤翔悟、千成 恒、岩月正人、稲橋佑起、廣瀬友靖、大村 智、砂塚敏明
  • Organizer: 第112回有機合成シンポジウム
• [Presentation] 抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの全合成研究 (2017)
  • Author(s): 安藤博康、大原基義、宮本岳洋、廣瀬友靖、大村 智、砂塚敏明
  • Organizer: 第112回有機合成シンポジウム