2015 Fiscal Year Research-status Report
キラルホスフィン触媒を用いる含窒素複素環化合物の不斉合成
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15K07875
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
北垣 伸治 名城大学, 薬学部, 教授 (20281818)
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2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ホスフィン / 含窒素複素環 / 不斉合成 / [3+2]環化反応 / [2.2]パラシクロファン / アレン / Morita-Baylis-Hillman反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１. アレンとイミンのエナンチオ選択的[3+2]環化付加反応
我々はこれまでに、独自に開発した[2.2]パラシクロファン骨格を有するホスフィン－フェノール触媒が、N-トシル芳香族イミンとビニルケトンの分子間アザ-Morita-Baylis-Hillman反応に対し極めて高い反応活性と良好なエナンチオ選択性（最高93％）を示すことを見出している。今回、本反応に用いていたビニルケトンのビニル基部分に二重結合を１つ延長し、ケトン部位をエステル官能基に変換した2,3-ブタジエン酸エチル（エチルアレノエート）を基質として適用したところ、室温30分で反応が完結し、定量的に所望の[3+2]環化付加体、ジヒドロピロール誘導体が得られることが判明した。残念ながらエナンチオ選択性が40％と高くなかったため、アレノエートのエステル部分やイミンのN上の置換基を変えて反応を検討したが、選択性は改善されなかった。しかし、イミンの芳香環の2位に置換基が存在すると選択性が向上する傾向があることを明らかにし、N-トシル-2-ブロモベンズアルジミンをイミン基質に用いると選択性が88％まで向上することを見出した。以上のようにキラルホスフィン触媒を用いる含窒素複素環化合物の不斉合成研究の初期段階として、我々が独自に見出したホスフィン触媒を用いることにより、ジヒドロピロール誘導体の不斉合成が可能であることを明らかにした。
２. アレンとイサチン由来の3-アルキリデン-2-オキシインドールのエナンチオ選択的[3+2]環化付加反応
アレンの反応相手の2π成分としてイサチン由来のアルケンを用いて反応を行ったところ、定量的に所望の[3+2]環化付加体、スピロシクロペンテンオキシインドールが得られた。選択性は現段階では54％であるが、今後更に条件検討し、改善を図る。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、これまでに蓄積した [2.2]パラシクロファン骨格含有ホスフィン触媒の設計・合成、及びアザ- Morita-Baylis-Hillman反応における評価の結果を活用し、新たな有用含窒素複素環化合物の触媒的不斉合成法を開発することを目的としている。アザ- Morita-Baylis-Hillman反応（アザ- MBH反応）は、本研究で計画している反応の大部分を占めるアレンのイミンとの[3+2]環化付加反応とは途中から反応機構が異なるため、アザ- MBH反応で良好な結果が得られていても環化付加反応で同様の結果が得られるとは限らない。従って、試行錯誤しながら反応系を開拓する必要があり、そこに長期間を要する可能性があったが、１年目の研究期間中に90％近いエナンチオ選択性が得られる反応系を見出せたことは、非常に大きな進展と言える。本結果の解析を進めることで新たな反応系の設計が容易になる可能性もある。また、イミンのみならずアルケンとの[3+2]環化付加反応においても、我々の触媒が高い反応活性を示すことが確認できた。エナンチオ選択性はまだ十分に満足できる値に達していないが、反応条件を検討していない現段階で50％以上の選択性が得られたことから、本反応系においても今後の改善が大いに期待できるものと考えている。さらに、今後の展開として、アレンの代わりにMBH付加体と称される化合物を基質とする[3+2]環化付加反応も検討する予定であるが、この基質における環化前の触媒との複合体の構造がアレンのそれと類似していることから、アレンの反応である程度良好な結果が得られれば、この基質の反応でも同様の結果が見込めると考えている。今後は上記反応を検討後、それらを利用した生理活性物質の合成へと展開していきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
１. アレンとイミンのエナンチオ選択的[3+2]環化付加反応
平成27年度の研究において、エチルアレノエートとイミンの[3+2]環化付加反応を検討した結果、N-トシル-2-置換ベンズアルジミンを基質に用いると、我々の開発したホスフィン触媒が高い反応活性とエナンチオ選択性を示すことが明らかとなった。これを踏まえて、2位置換基として各種酸素官能基を有するイミンの反応を検討する。2位の酸素官能基は、[3+2]環化付加後に、ジヒドロピロール環上のエステル部位との反応によるラクトン環構築に利用でき、得られた生成物はアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有することが知られている三環性複素環化合物、ヘキサヒドロクロメノ[4,3-b]ピロール誘導体への変換が可能である。実際に最適な2位酸素官能基が判明したら、三環性化合物への誘導を試みる。
２. その他の[3+2]環化付加反応
現在、反応の進行を確認したのみでそれ以上の検討を行っていない、アレンとイサチン由来の3-アルキリデン-2-オキシインドールの[3+2]環化付加反応を詳細に検討し、生理活性物質の骨格中に見られるスピロシクロペンテンオキシインドール構造の高エナンチオ選択的合成法を開拓する。反応の検討においては、基質中の保護基の種類を変更するだけでなく、触媒の構造修飾も行うことで、化学収率と立体選択性の両方の改善を目指す。また、アレンの代わりにMBH付加体を基質とするイミンやアルケンとのホスフィン触媒[3+2]環化付加反応を検討する。
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| Causes of Carryover |
当該年度の前半に，諸事情により研究が進行しなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
試薬，溶媒，シリカゲル，ガラス器具等の消耗品とキラルカラムの購入，及び国内旅費に充てる。試薬においては，我々の触媒を評価する上で既存の触媒との比較が必要なことから，市販されていればそれらを購入し，されていなければそれらの原料を購入する。
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Research Products
(3 results)
