2015 Fiscal Year Research-status Report
創薬効率を高めるための計算機的フラグメントベース・ドラッグデザイン手法の開発
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15K07899
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ドラッグデザイン / イン・シリコ / フラグメントマッピング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
① 利用する蛋白質-リガンド複合体立体構造データベースの選定：本研究では医薬品データベースとしてDrugBankデータベースを採用した。
② リガンド結合サイトに対する特性球配置プログラムの作成と特性球表現されたリガンド結合サイトのデータベース化：本研究では、1985個のFDA承認小分子薬物(以下承認薬)のうち、3次元構造情報が明らかになっている1555化合物を用いた。また、サブサイト、フラグメントを作成する際に用いるX線結晶複合体データベースとして、注釈付き複合体データベースであるPDBbindおよびsc-PDBを用いた。PDBbind(ver.2014)からは10605個の複合体情報を利用した。sc-PDB(ver.2013)には、9283個の複合体情報が含まれており、このうちエラーを除いた9277個を使用してデータベースを作成した。このデータベースをCSFデータベース（Canonical Subsite-Fragment Database）と名付けた。
③ サブサイト類似性1 次検索プログラムの作成 ④ サブサイト重ね合わせ用SUPERPOSE プログラムの作成：サブサイト類似性1次検索プログラムおよびサブサイト重ね合わせ用SUPERPOSE プログラムは両方とも完成し、統合してSUPERPOSE_SITEプログラムとした。
⑤ フラグメントマッピングプログラムの作成：フラグメントを標的タンパク質表面にマッピングするプログラムFsubsiteは完成した。
現在、これらのコンピュータプログラムとデータベースを用い、本研究手法の有効性を、いくつかの蛋白系に適用して、検証を進めている
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成２７年度の研究計画（① 利用する蛋白質-リガンド複合体立体構造データベースの選定 ② リガンド結合サイトに対する特性球配置プログラムの作成と特性球表現されたリガンド結合サイトのデータベース化 ③ サブサイト類似性1 次検索プログラムの作成 ④ サブサイト重ね合わせ用SUPERPOSE プログラムの作成 ⑤ フラグメントマッピングプログラムの作成）は全て達成し、現在、これらのコンピュータプログラムとデータベースを用い、本研究手法の有効性を、いくつかの蛋白系に適用して、検証を進めている
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| Strategy for Future Research Activity |
既知の蛋白質-フラグメント化合物複合体立体構造を用いて、平成２７年度に作製したコンピュータプログラムの実効性を検証し、改良を行う。具体的には、そのフラグメント化合物が結合している蛋白質側のサブサイトを用いて検索したとき、まず、自分自身が上位にランクされるか、次に、別種のフラグメントが結合している同一蛋白質がヒットするか、そして、元と同じフラグメント化合物が結合している別の蛋白質がヒットするかを検討し、プログラムの精度が上がるように改良する。
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