2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of in silico fragment-based drug design method for rational drug discovery
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15K07899
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | in silico 創薬手法 / フラグメントマッピング法 / SBDD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究で作製したサブサイト-フラグメントデータベースと類似サブサイト検索プログラムFsubsiteを用いたin silico創薬手法を「フラグメントマッピング法」と名付け、この手法を蛋白質－蛋白質相互作用（PPI)界面の予測に適用し、複数の例でPPI界面を正しく予測することができた。 続いて、酵素阻害剤の探索に本手法を適用し、有用性を検証した。標的酵素としてはPAD4(Peptidyl Arginine Deiminase4) を用い、Fsubsiteとサブサイト-フラグメントデータベースを用いてPAD4タンパク質上に分子フラグメントをマッピングし、その配置パターンに基づいたバーチャルスクリーニングを行うことで、既存のPAD4阻害剤とは異なる骨格を有するPAD4阻害剤候補を探索した。その結果、阻害活性を有すると予想される化合物（ in silicoヒット化合物）を複数選別することができた。さらに、この "in silicoフラグメントマッピング法" の創薬への応用研究として、EED-EZH2 タンパク質間相互作用(PPI)阻害剤の探索を行った。類似サブサイト検索プログラムFsubsiteとサブサイト－フラグメントデータベースを用いて、EED タンパク質上にフラグメントをマッピングし、その配置パターン情報を利用した3D-pharmacophore based virtual screeningによりEED-EZH2 PPI阻害剤候補化合物を１７個選別した。この候補化合物を購入しアッセイを行ったところ、１７個中５個の化合物が既存阻害剤と同等以上の阻害活性を示したことから、本手法のPPI阻害剤開発における有効性が明確に検証された。
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[Journal Article] In silico analyses of essential interactions of iminosugars with the Hex A active site and evaluation of their pharmacological chaperone effects for Tay-Sachs disease2017
Author(s)
Atsushi Kato, Izumi Nakagome, Shinpei Nakagawa, KyAdachi, Sarah F. Jenkinson, Jerome Desire,Yves, Bleriot,d Robert J. Nash, George W. J. Fleet, Shuichi Hirono
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Journal Title
Organic & Biomolecular Chemistry
Volume: 15
Pages: 9297-9304
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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