2017 Fiscal Year Annual Research Report
Discovery of SHIP2 inhibitors for novel drugs against type 2 diabetes accompanying dementia of Alzheimer's type
| Project/Area Number |
15K07900
|
|---|
| Research Institution | Showa University |
|---|
Principal Investigator |
合田 浩明 昭和大学, 薬学部, 教授 (60276160)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | SHIP2 / 阻害剤 / インシリコスクリーニング / 分子ドッキング計算 / ファーマコフォア / 結合自由エネルギー計算 / 糖尿病 / インスリン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
より基質ミミックなアナログを用いた、候補化合物のSHIP2阻害能評価系の再構築：これまでは、基質アナログとしてIns(1,3,4,5)P4を用いた評価系を使用していた。しかし、前年度までに同定したインスリンシグナル増強作用を有する化合物はこの評価系では明白なSHIP2阻害能を示さなかった。そこで、最終年度に、より基質ミミックなアナログを用いた評価系を新たに構築した。新たな評価系では、PI(3,4,5)P3 diC8を基質アナログとして用いた。Ins(1,3,4,5)P4と異なり、PI(3,4,5)P3 diC8は脂肪酸部分にアルキル基を有するので、本来の基質により近いアナログである。また、蛍光偏光法に基づいた評価系に更新した。
新規な骨格を有し、インスリンシグナル増強作用も有するSHIP2阻害剤の同定：３次元ファーマコフォアと分子ドッキング計算に基づいたイン・シリコスクリーニングにより、インスリンシグナル増強作用を有する化合物を同定した。同定した化合物について、新たな評価系を用いてSHIP2阻害能を評価したところ、明白なSHIP2阻害能を示す化合物を２つ発見した。これらの構造は、先に創製したSHIP2阻害剤CPDAとは大きく異なる。また、１つはCPDAより強いSHIP2阻害能を示した。したがって、新規な糖尿病治療薬の開発のためのシード化合物を複数得ることに成功した。
新たに同定したシード化合物とSHIP2の結合様式モデルの構築：精密分子ドッキング計算により、新たに同定したシード化合物とSHIP2の結合様式モデルを構築した。今後、この結合様式に基づいた新規糖尿病治療薬開発が可能となった。
|
