2015 Fiscal Year Research-status Report
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15K07903
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| Research Institution | Chubu University |
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Principal Investigator |
山本 敦 中部大学, 応用生物学部, 教授 (60360806)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松島 充代子 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10509665)
川部 勤 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20378219)
小玉 修嗣 東海大学, 理学部, 教授 (70360807)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 呼気 / 治療薬物モニタリング / 難揮発性薬物 / 呼気エアロゾル吸着剤 / ラット実験 / アクティブサンプリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ラット実験でのモデル薬物としてテオフィリンを選択した。テオフィリン（難揮発性薬物）は、水性のエアロゾル粒子に溶解されて呼気に排出されると考えた。このエアロゾル粒子が親水性表面を持つと予想し、エアロゾル捕捉のために親水性多孔体を評価した。しかし、ラット呼気での捕捉実験では、テオフィリンが全く捕捉されないという結果となった。肺胞表面にはリン脂質を含む肺サーファクタントが存在し、これによって気道ライニング液の表面張力を低下させ、一旦末梢気道が閉塞した場合でも肺胞が胸腔内の陰圧で開放しなくなる虚脱状態を防いでいる。そこで、リン脂質を添加した模擬サーファクタントを用いてネブライザーで模擬呼気エアロゾルを発生させ、親水性～疎水性の多孔体による捕捉実験を行ったところ、疎水性表面を持つ多孔体でテオフィリンが捕捉され、呼気エアロゾル表面は疎水性を帯びているという仮説に辿り着いた。この仮説を元に、疎水性のジビニルベンゼンを架橋剤とした多孔性吸着剤を用いたラット呼気回収実験によって、呼気からのテオフィリンを捕捉することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概要で述べたように、呼気中エアロゾル表面の物性解明に時間を要したが、呼気中の薬物捕捉用吸着剤の開発には成功した。また、ラット実験での課題であった、粒子状吸着剤を充填したカラムをラットの気道に装着する方法において、通気抵抗よる自発呼吸阻害が認められた点では、定流量エアポンプを使ったアクティブサンプリング法を開発した。以上、疎水的な吸着剤とアクティブ法を組み合わせることでラット呼気からのテオフィリン回収に成功できたことで、呼気-血液間での薬物濃度相関の解明も容易に進行することが期待される。一方で、平成28年度以降予定していた分子標的薬を使ったヒトでの臨床研究では、対象薬物として共同研究者（呼吸器内科医）が十分に職務を発揮可能な肺がん治療薬のゲフィチニブ（商品名：イレッサ）を選定した。ゲフィチニブが持つ塩基性芳香環を選択的に認識する吸着剤を開発し、今後の吸着剤上での固相蛍光検出を可能とする要素技術を確立した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ラットを使った実験システムの課題はほぼ乗り越えた。ただし、実験データ蓄積のためには多数のラットによる試験を効率よく実施する必要があり、そのためにアクティブサンプリング法の装置構成と試験プロトコルの改良が不可欠である。また、ラットは小型動物であり呼気吐出量が小さく、微量薬物を定量するためには長時間の呼気採取を必要とする。呼気に排出される薬物量は呼気吐出量当たりで計算することが理想である。しかし、呼気吐出量の測定は装置構成を複雑にする。成分濃度が変動する尿成分の測定では測定対象成分の濃度とクレアチニン濃度の比（インデックス）で診断がなされる。呼気においてもインデックスに適用できる成分を見出し薬物と同時測定することが望まれる。
ヒト対象の臨床研究に用いる吸着剤用については、直接膜乳化による樹脂合成法を確立して大量合成を行う。ヒト対象の試験では、まず、モデル医薬品として花粉症に多量経口投与されるフェキソフェナジン（商品名：アレグラ）のLC-MSによる測定から始める。ここでは、ヒト呼気採取装置の性能や、安定した分析に必要な呼気採取量の確認を行う。次いで、イレッサ投与のがん患者からの呼気採取を行う。イレッサ測定は、最終的にはベッドサイド測定を目標とするため、固相蛍光技術の確立を図る。
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| Causes of Carryover |
呼気中のエアロゾルは、親水性のスポンジ状多孔体で、ラット呼吸への負担を掛けずに採取できるものと実験計画していた。ところが、呼気エアロゾルの物性が明らかになり、ある程度疎水性を持った吸着剤が最適であることが判明するまでの期間、ラットを使った呼気実験を中断せざるを得なかった。その分の予算執行が滞り、次年度使用額が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度に確定した呼気実験用の吸着剤を用い、ラット呼吸への負担を避ける方法として定流量エアポンプを使ったアクティブサンプリング法を確立した。28年度は、このサンプリング法で呼気-血液薬物濃度相関を明らかにしていく予定であるが、従来の自発呼吸法と異なり、ラット一匹に対し呼気採取装置が一台必要となる。効率良い研究推進のためにもこの装置の購入に経費を投入していく。
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Research Products
(4 results)
